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第十四章 血液的生物化学

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第十四章 血液的生物化学. Hemal Biochemistry. 血液的组成. 血液. 血液. 血浆 (plasma). 血清 (serum). 正常血液占体重的 8\%. 红细胞. 有形 成分. 白细胞. 血液. 血小板. 无形 的液体成分 ----- 血浆. 加 抗凝剂静置 ( 离心 ) 后的浅黄色上清. 有 纤维蛋白原. 不加 抗凝剂凝固后析出的淡黄色透明液体. 无 纤维蛋白原. 蛋白质. 血液的化学成分. 尿素. 糖类. 尿酸. 肌酸酐. 脂类. 血液的固体成分. 有机物. 肌酸. 非蛋白含氮化合物. 氨基酸. …….

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Presentation Transcript
slide2
血液的组成

血液

血液

血浆(plasma)

血清(serum)

正常血液占体重的8%

红细胞

有形成分

白细胞

血液

血小板

无形的液体成分-----血浆

加抗凝剂静置(离心)后的浅黄色上清

有纤维蛋白原

不加抗凝剂凝固后析出的淡黄色透明液体

无纤维蛋白原

slide3
蛋白质

血液的化学成分

尿素

糖类

尿酸

肌酸酐

脂类

血液的固体成分

有机物

肌酸

非蛋白含氮化合物

氨基酸

……

胆红素

……

Na+ 、K+、Ca2+、Mg2+

无机物

Cl_、HCO3_、HPO42 _……

水:77%~81%

slide4
非蛋白氮:非蛋白质类含氮化合物中的氮总称为非蛋白氮(non-protein nitrogen, NPN)

正常人血中NPN含量为14.28~24.99mmol/L

血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)

约占NPN的50%。

测定BUN和NPN通常都能反映肾的排泄功能

slide5
第十七章 血液的生物化学

第一节 血浆蛋白

第二节 血液凝固

第三节 血细胞代谢

slide6
第一节 血浆蛋白

一、血浆蛋白的分类与性质

(一)血浆蛋白的分类

  • 正常人血浆蛋白质含量为60~80g/L
  • 通常按来源,分离方法和生理功能将其分类
  • 电泳是最常用的分离蛋白质的方法。
  • 临床常用-----醋酸纤维素薄膜电泳。
  • 科研---聚丙烯酰胺凝胶电泳或免疫电泳
  • ------可将血浆蛋白质分为30多个组分
slide7
a1

a2

g

A

b

a1

a2

g

A

b

血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳

(a)染色后的图谱

点样端

A 62%~71%

a1 3%~4%

a2 6%~10%

b 7%~11%

g 9%~18%

光密度计扫描后的电泳峰

(b)

正常A/G:1.5~2.5;A/G倒置:<1

slide8
+GalNAc

+Gal

(二)血浆蛋白质的性质
  • 多数血浆蛋白质在肝脏合成(g 球蛋白例外)
  • 血浆蛋白的合成场所一般位于与膜结合的多核蛋白体上。信号肽
  • 除清蛋白外,几乎所有血浆蛋白质均为糖蛋白,它们含有N-或O-连接的寡糖链。

ABO系统

血型物质A

血型物质O的糖链非还原端

血型物质B

slide9
(二)血浆蛋白质的性质
  • 许多血浆蛋白呈现多态性(polymorphism), 如ABO血型、α1-抗胰蛋白酶,Ig等。

研究血浆蛋白的多态性对遗传学、人类学和临床医学有重要意义。

5. 每种血浆蛋白有自己特异的半衰期。A为20天。

  • 急性时相蛋白(acute phase protein,APP):

在急性炎症或一些类型的组织损伤时,某些血浆蛋白水平增高。

如C反应蛋白, α1-抗胰蛋白酶, α1-酸性蛋白和纤维蛋白原。

slide10
二、血浆蛋白的功能
  • 维持血浆胶体渗透压 主要为清蛋白作用
  • 维持血浆正常的pH(7.35~7.45)
  • 运输作用:与脂溶性物质结合增加水溶性
  • 免疫作用:Ig和补体
  • 催化作用(酶)

分类:血浆功能酶,外分泌酶,细胞酶

6. 营养作用:分解为AA,合成Pr或供能

7. 凝血、抗凝血和纤溶作用(第二节)

slide11
根据来源和功能可将血浆酶分三类

血浆酶:存在于血浆中的酶,而非血浆特异

产生的酶

血浆特异酶

(血浆功能酶)

与凝血、纤溶有关的酶, 以酶原形式存在,此外如CHE,LCAT、铜氧化酶,LPL、肾素等

外分泌酶:

AMY,LPS,ALP

非血浆特异酶

占绝大多数,大部分无器官特异酶

细胞酶(代谢酶):

slide12
第二节 血液凝固
  • 定义:血管内皮损伤、血液流出血管时,血液内发生一系列酶促级联反应,使血液由液体状态转为凝胶状态,称为血液凝固(blood coagulation)。
  • 止血过程可分为四个阶段:
  • 血管收缩
  • 形成白色血栓
  • 形成红色血栓
  • 纤溶酶部分或完全水解血栓

凝血因子、抗凝血因子、纤溶系统

slide13
血管壁损伤

内皮下胶原

组织因子暴露

vWF

内源性途径

外源性途径

凝血被激活

血小板粘附、聚集、释放ADP、TXA2

凝血酶

血小板与纤维蛋白原聚集

白色血栓形成

红色血栓形成

血管收缩

止血过程中各种因素的作用及相互间关系图解

slide14
一、凝血因子与抗凝血成分

(一)凝血因子(coagulation factor)

凝血因子:参与血液凝固的因子,有14种

命名原则:发现先后顺序用罗马字表示

VI是活化的V,不再视为独立的凝血因子,故无VI,另外有两个尚未用罗马字命名。

slide15
凝血因子的某些特性
  • 除Ⅲ,Ⅳ外,均为糖蛋白。
  • 因子III是唯一不存在于正常人血浆的凝血因子
slide17
γ

α

凝血因子中的

谷氨酸(Glu)

Vit K

(γ-羧化酶辅酶)

γ

负离子

凝血因子中的γ-羧基谷氨酸(Gla)

slide18
Ⅹa

Ⅴa

Gla

盐键

Ca2+

(搭桥)

血小板磷脂表面

Ca2+、与凝血因子(Gla)、血小板磷脂作用模型

形成的多酶复合物是凝血反应的基础

slide21

(二) 抗凝血成分

抗凝血酶- Ⅲ :

最主要的生理性抗凝物质。

能持久灭活凝血酶, 抑制凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶,引起抗凝。

抗凝机制:AT-Ⅲ是丝氨酸蛋白酶抑制剂,与凝血酶1:1结合, AT-Ⅲ分子上的精氨酸残基,可与酶活性中心的丝氨酸残基结合,这样就“封闭”了这些酶的活性中心使之失活。

slide22
蛋白C系统:
  • PC(protein C),PS(protein S)和PC抑制物
  • PC、 PS: 肝合成的依赖VitK的糖蛋白。
  • PC抑制物是单链蛋白质。
  • APC(activated protein C)对Ⅴa和Ⅷa的灭活是酶解性的,需磷脂和 Ca2+存在,实际是水解它们的重链,使其与磷脂结合力↓。
slide23
高浓度Ⅴa

Ⅱa

胰蛋白酶

激活

灭活

APC

PC抑制物

PC

促进

PS

灭活

fibrin溶解

Ⅷa

Ⅴa

Ⅹa

Ⅹa

蛋白C系统作用机制

slide24
组织因子途经抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)

直接抑制凝血因子Ⅹa。

可能机制:TFPI与Ⅹa活性部位结合,

形成TFPI-Ⅹa复合物,而后在Ca2+、Mg2+、PL存在条件下,TFPI-Ⅹa与Ⅶa-Ⅲ形成复合物,从而抑制Ⅶa -Ⅲ活性。

slide25
X

Xa

凝血酶原激活的关键步骤:

二、两条凝血途径

(一)内源性途径

血液在血管内膜受损或在血管外与异物表面接触时触发的凝血过程。

分为三个阶段:

1. 接触活化阶段:Ⅻ、Ⅺ因子活化

2. 因子Ⅸ激活

3. 因子Ⅹ激活

slide26
内源性凝血系统

外源性凝血系统

凝血酶原激活的关键步骤

共同通路

内源性和外源性凝血系统的级联酶促过程

slide27
(二)外源性途径

组织因子暴露于血液而启动的凝血过程。

组织因子与Ⅶ形成Ⅶ -组织因子复合物,被血液中痕量的Ⅹa激活而成为Ⅶa -组织因子复合物,能快速激活因子Ⅹ。

slide28
内源性凝血系统

HMWK

(高分子量激肽原)

外源性凝血系统

slide31
纤维蛋白的生成及聚合

暴露了粘合位点

slide32
NH2

CO

CO

+

CCH2CH2CH

HC CH2CH2CH2CH2NH2

O

NH

NH

Gln残基

Lys残基

因子XⅢa

(转Gln酶)

Ca2+

NH3

CO

O

CO

HC-CH2CH2CH2CH2NHC-CH2CH2CH

NH

NH

因子XⅢa催化纤维蛋白交联

slide33
凝血过程小结:
  • 血液凝固是多因素参加的复杂的酶促级联
  • 反应,总的反应结果是生成交联纤维蛋白凝块。

2 凝血过程具放大效应。

  • 凝血过程可分为内源性途径和外源性途
  • 径,二者之间存在交叉激活。

血液凝固须适度,凝血与抗凝处于动态平衡

slide34
纤溶激活物

纤溶酶

片段X

片段Y

片段D

片段A,B,C

纤溶酶

片段D

三、血凝块的溶解

纤溶酶

纤溶酶原

    • 纤维蛋白和
  • 纤维蛋白原

片段E

slide36
一、红细胞的代谢特点

红细胞成熟过程中的代谢变化

代谢能力 有核红细胞 网织红细胞 成熟红细胞

分裂增殖能力 + — —

DNA合成 +* — —

RNA合成 + — —

RNA存在 + + —

蛋白质合成 + + —

血红素合成 + + —

脂类合成 + + —

三羧酸循环 + + —

氧化磷酸化 + + —

糖酵解 + + +

磷酸戊糖途径 + + +

注:“+”、“-”分别表示该途径有、无,带*号表示晚幼红细胞为“-”

slide37
(一)糖代谢

红细胞保留的代谢通路

糖酵解

90%~95%

2,3-BPG旁路

磷酸戊糖途径 5%~10%

slide38
(一)糖代谢

1 糖酵解和2,3-二磷酸甘油酸旁路

(bisphosphoglycerate BPG)

糖酵解是红细胞获得能量的唯一途径。

1mol葡萄糖经酵解生成 2 mol乳酸的过程中,产生2mol ATP和 2mol NADH + H+

2,3-BPG旁路是糖酵解的侧支循环

分支点: 1,3-BPG

此支路产生高浓度的中间产物2,3-BPG

slide39
O

CO~PO3H2

CHO

COOH

COOH

3-磷酸甘油酸激酶

HCOH

HCOH

CHOH

CH2OPO3H2

CH2OPO3H2

CH2OPO3H2

CH2OPO3H2

二磷酸甘油酸

变位酶

2,3-二磷酸

甘油酸磷酸酶

HCO— PO3H2

ADP

ATP

50%~85%

3-磷酸甘油酸

3-磷酸甘油醛

1,3-二磷酸甘油酸

15%~50%

增加HbO2释放氧,适应组织细胞对氧的需求

H2O

H3PO4

2,3-二磷酸甘油酸

2,3-二磷酸甘油酸旁路

slide40
2, 3-BPG旁路的特点

(1)酵解途径大于支路

(2)放能反应,不可逆

(3)2,3-BPG的生成大于分解

slide41
2, 3-BPG旁路的意义
  • 消耗糖酵解过程中部分能量使ATP、1,3-BPG不致堆积,ADP、Pi不致过少,从而调节糖酵解能不断进行。

(2) 更主要的意义是降低Hb对O2的亲和力,调节Hb的运氧功能。

(3) 缺O2,红细胞内2,3-BPG增加,有利于

机体获得较多的O2。

slide42
2 磷酸戊糖途径:产生NADPH+H+

3 红细胞内糖代谢的生理意义

(1)ATP的功能

①维持红细胞膜上钠泵的正常运转。

②维持红细胞膜上钙泵的正常运行。

③维持红细胞膜上脂质与血浆脂蛋白中的脂质进行交换。

④少量ATP用于谷胱甘肽、NAD+的合成。

⑤ATP用于葡萄糖活化,启动糖酵解过程。

slide44
(2)2,3-BPG的功能:

脱氧Hb分子中,2,3-BPG与β亚基正电荷形成盐键,使Hb分子的T构象更趋稳定,降低Hb与O2的亲和力。

Hb氧合时,2个β亚基互相靠近,空隙变小, 2,3-BPG被排挤出来,氧亲和力则随之增加。

血流经PO2较高的肺部时,2,3-BPG影响不大,而当血流经过PO2较低的组织时,2,3-BPG的存在则显著增加O2释放,以供组织需要。

slide45
(3) NADPH 和NADH的功能:

1) GSH与NADPH

6-磷酸葡萄糖

脱氢酶

谷胱甘肽

还原酶

谷胱甘肽

过氧化物酶

NADP+

2GSH

H2O2

6-磷酸

葡萄糖

6-磷酸

葡萄糖酸

GSSG

2H2O

NADPH+H+

谷胱甘肽的氧化与还原及其有关代谢

slide46
NADH-MHb还原酶

NADPH-MHb还原酶

2)高铁血红蛋白的还原

红细胞内MHb的还原系统

还原方式 总还原能力的百分比(%)

酶促还原系统

NADH+MHb

Hb+NAD+ 67

NADPH+MHb

Hb+NADP+ 5

非酶促还原系统

Hb+脱氢抗坏血酸+2H+ 16

抗坏血酸+MHb

2Hb+GSSG+2H+ 12

2GSH+2MHb

slide47
(二)脂代谢

(三)血红蛋白的生物合成与调节

珠蛋白(globin, a2b2)

1 血红素的生物合成

  • 主要部位: 骨髓的幼红细胞和网织红细胞
  • 基本原料: 琥珀酰CoA, Gly, Fe2+
  • 过程: 起始、终末在线粒体;中间阶段在胞液
  • 关键酶:ALA合酶

血红蛋白(Hb)

亚铁血红素(heme)

slide48
CH2

CH

CH3

H3C

CH=CH2

N

N

Fe

Fe

N

N

H3C

CH3

CH2

CH2

CH2

CH2

COOH

COOH

卟啉环平面

血红素结构

slide49
COOH

COOH

CH2

CH2NH2

CH2

CH2

COOH

CH2

C

O

C~ SCoA

CH2NH2

O

g

d

(1)血红素生物合成过程(四步)

1) δ -氨基-γ-酮戊酸(ALA)的生成(在线粒体内)

辅酶A +CO2

+

ALA合酶

(磷酸吡哆醛)

限速酶

Gly

琥珀酰CoA

ALA

slide50
COOH

COOH

COOH

CH2

COOH

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

C

C

C

O

O

C

C

C

CH2

H

CH

N

H2N

CH2

H

H

NH

H2N

2) 胆色素原(PBG)的生成(在胞液内)

2H2O

ALA脱水酶

胆色素原(PBG)

2 ALA

slide51
3) 尿卟啉原与粪卟啉原的生成

COOH

COOH

CH2

CH2

CH2

CH2

N

H

H2N

胆色素原脱氨酶

(尿卟啉I同合酶)

A

P

A

P

A

P

A

P

CH2

N

CH2

N

CH2

N

H

H

H

H

CH2

N

H

H2N

胆色素原

4分子

A: -CH2COOH

P: -CH2CH2COOH

3NH3

线性四吡咯

slide52
1

2

A

P

A

P

A

P

8

3

A

P

7

4

CH2

N

CH2

N

CH2

N

H

H

H

H

CH2

N

6

5

H

H2N

尿卟啉原Ⅲ同合酶

NH3

尿卟啉原Ⅲ

slide53
M

M

M

M

1

1

2

2

8

8

3

3

7

7

4

4

6

6

5

5

4) 血红素的生成

A: -CH2COOH

M: -CH3

尿卟啉原Ⅲ脱羧酶

尿卟啉原Ⅲ

粪卟啉原Ⅲ

4 CO2

slide54
4) 血红素的生成

M

M

M

M

M

M

M

V

V

M

1

1

2

2

8

8

3

3

7

7

4

4

6

6

5

5

P: -CH2CH2COOH

V: -CH=CH2

粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶

粪卟啉原Ⅲ

原卟啉原Ⅸ

4H, 2CO2

进入线粒体

slide55
M: -CH3

4) 血红素的生成

V: -CH=CH2

P: -CH2CH2COOH

V

V

M

M

M

M

M

V

N

M

M

NH

HN

V

N

P

1

2

8

3

P

M

7

4

6

5

原卟啉原Ⅸ氧化酶

原卟啉原Ⅸ

原卟啉Ⅸ

6H

slide56
M: -CH3

4) 血红素的生成

V: -CH=CH2

P: -CH2CH2COOH

M

V

M

V

N

N

M

M

M

M

NH

HN

Fe

N

N

V

N

V

N

P

P

P

M

P

M

亚铁螯合酶

+ Fe2+

原卟啉Ⅸ

血红素

slide57
(2)血红素合成的调节

1) ALA合酶(限速酶,最主要)

A 、受血红素的反馈抑制调节。

血红素生成过多时,可自发氧化成高铁血红素, 后者不仅阻遏ALA合酶的合成,还能直接抑制ALA合酶的活性,从而减少血红素的生成。

B 、ALA合酶易受到其它化合物的诱导和阻遏作用。

5β-二氢睾丸酮诱导ALA合酶的生成。许多在肝脏中进行生物转化的物质---致癌剂、药物、杀虫剂。

slide58
2) 促红细胞生成素(EPO)

EPO是红细胞生成的主要调节剂。EPO可同原始红细胞的膜受体结合,刺激有丝分裂,促进DNA和RNA的合成,加速有核红细胞的成熟以及血红素和Hb的合成(EPO 可以诱导ALA合酶的生成促进血红素的生成),促使原始红细胞的增殖和分化。

3)铅和重金属、还原剂的影响

ALA脱水酶、亚铁螯合酶对铅和重金属的抑制非常敏感。

亚铁螯合酶还需要有还原剂存在时才有活性。

slide59
2 血红蛋白(Hb)的合成

(a)

ab稳定的

二聚体

(b)

(a)

a2b2四聚体

(血红蛋白)

珠蛋白立体结构(a)及血红蛋白的形成(b)

slide60
高铁血红素

ATP ADP

ATP ADP

cAMP + R2C2

蛋白激酶A

2C + cAMP-2R

eIF-2激酶

(无活性)

eIF-2激酶 -P

(有活性)

eIF-2

(有活性)

eIF-2-P

(无活性)

高铁血红素对起始因子2的调节

slide61
.

2O2

+ NADP+ + H+

二、白细胞的代谢

(一)糖代谢

成熟粒细胞糖代谢特点:

1. 利用外源性单糖或内源性糖原进行旺盛

的糖酵解。

2. 酵解为吞噬作用提供能量。

3. 磷酸戊糖途径受吞噬作用激活,产生大

量的NADPH。

2O2 + NADPH

slide62
单核吞噬细胞

.

2O2

+ NADP+ + H+

1. 有线粒体,能进行有氧氧化和糖酵解,但糖酵解仍占很大比重。

2. 酵解为吞噬作用提供能量。

3. 单核吞噬细胞被趋化因子激活后,细胞内磷酸戊糖途径被激活,产生大量的NADPH。

2O2 + NADPH

slide63
(二)脂代谢
  • 中性粒细胞不能从头合成脂肪酸,但却可进行脂肪酸链的延长。
  • 单核吞噬细胞可将花生四烯酸转变成血栓素、前列腺素、白三烯。
  • 粒细胞可将花生四烯酸转变成白三烯,它是速发型过敏反应中产生的慢反应物质。
slide64
(三) 氨基酸和蛋白质代谢
  • 成熟粒细胞缺乏内质网,蛋白质合成量很少;细胞内含较高的组胺, 组胺参与变态反应。
  • 单核吞噬细胞蛋白质代谢活跃,能合成多种酶、补体和各种细胞因子。
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