抗菌药物临床药学实践的体会

1. 抗菌药物临床药学实践的体会 翁心华 复旦大学附属华山医院感染科 2012-05

2. 病原菌的定植与感染

3. 危险因素

4. 全胃肠外营养（TPN） 1 外科手术 1 多部位念珠菌定植 1 重型脓毒症 2 念珠菌评分≥ 2.5 敏感性为81% 特异性为74% 念珠菌评分（candida score） ——EPCAN研究 • 前瞻性队列研究 • 年龄>18岁，入住ICU ≥ 7天 • 1699例来自73个内、外科ICU • 每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液） • 883（53%）定植 • 97例（6%）感染 Leon et al. Crit Care Med 2006; 34: 734-737.

5. 念珠菌评分（candida score） ——应用研究(2006-2007) • 前瞻性队列研究 • 1107例（非粒缺，入住ICU>6天） • 36个内、外科ICU • 每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液） • 834例定植 • 58例感染（6.9%） • 念珠菌评分<3，念珠菌感染2.3% (95%CI 1.06-3.54) • 定植发生感染的RR=6.83 (95%CI 3.81-12.45) • 敏感性为77.6% • 特异性为66.2% • 阴性预测值97.7% Leon et al. Crit Care Med 2009; 37: 1624-1633.

6. ICU高危人群评估（BAMSG研究） -----改良版 • 必备条件 • 入住ICU已4天 • 次要条件 • （至少符合以下1条） • 入住ICU前7天内有 胰腺炎 糖皮质激素 免疫抑制剂 • 入住ICU1-4天内实行 全胃肠外营养 透析 外科大手术 • 主要条件 • 中心静脉插管(1-3天) • 应用广谱抗菌药物 • 机械通气48h + + • 结果 • 6所医院共597例ICU患者 • 敏感性50% • 特异性83% • 阴性预测值97% Ostrosky-Zeicher et al. EJCMD 2009; 26: 271-276

7. 华山医院10年间念珠菌血症（1998-2007） The annual incidences represented a trend of increase during the 10-year span (trend analysis, P=0.030)

8. 与血培养分离到同种念珠菌的部位

9. 美国感染协会：念珠菌病治疗指南 (2009版) Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48: 503-535.

10. 定植并不一定感染，感染多半伴有定植！

12. 启示…

13. 抗菌药物的PD/PK

15. PK/PD的关联

16. PK/PD的重要参数

17. 抗真菌药物的PK/PD Lewis RE, et al. Curr Opin Pharmacol, 2007

18. 抗真菌药物的PK/PD

19. 从抗真菌药物的治疗来看血药浓度的监测

20. 氟胞嘧啶血药浓度个体间的差异性 • 233位患者行1071例次氟胞嘧啶浓度检测 • 仅20.5%血药浓度在治疗范围内 • 40.5%低于正常水平, 其中5.1%几乎测不到(<12.5 mg/L) • 38.9%高于正常水平, 其中9.9%存在毒性反应(>100 mg/L) Pasqualotto et al. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 791-793.

21. Voriconazole PK Variability Pascual et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 201-211.

22. Voriconazole PK Variability

23. PK/PD of Voriconazole in Aspergillosis Denning DW, et al. Clin Infect Dis 2002; 34(5): 563-571.

24. Assocications of Voriconazole Concentration with Mortality and Documented Treatment Success among 25 Patients Treated for Invasive Fungal Infection Miyakis S, et al. Clin Microbiol Infect, 2009; 1-7

25. 伏立康唑的药物浓度与肝脏的毒性作用 Model Estimates Observed Weekly Occurrences Plasma voriconazole concentration (ųg/ml) Tan K, et al. J Clin Pharmacol 2006; 46(2): 235-243.

26. Voriconazole Concentration Effect Toxicodynamics CNS Toxicity Pascual et al. Clin Infect Dis 2008; 46: 201

27. CYP2C19 基因型对伏立康唑PK影响

28. CYP 2C19 遗传多态性分析 中华检验杂志, 2009; 32: 274-277. RFLP法 高分辨熔解法 测序法

29. 侵袭性真菌感染患者CYP2C19代谢表型分布 中华内科杂志, 2010; 49(2):138-141.

30. 启示…

31. 理论与实践碰撞出的科学问题

32. 临床案例分析

33. 病例简介 • 患者，男性，47岁 • 因“头痛、发热2月余”于2005年7月19日入院； • 患者病初始为低热，最高38.5˚C,午后明显，无畏寒、寒战、盗汗等症，伴持续性头部隐痛，阵发性加重，尚能忍受，无恶心、呕吐 • 脑脊液WBC58×106/L，淋巴细胞0.94，多核细胞0.06，氯化物120mmol/L，蛋白176mg/dL，糖1.5 mmol/L，细菌、真菌培养均阴性 • 胸部CT：两上肺陈旧性结核，食管中下段静脉曲张 • 患者既往有慢性乙肝、肝炎肝硬化病史

34. 病例简介 • 在外院先后予以头孢他啶，左氧氟沙星，泰能等抗感染治疗及甘露醇降颅压等治疗，效果欠佳 • 体温达39˚C，持续性头痛加重，难以忍受，为进一步诊治，遂转诊我院就诊

35. 乙肝病史 • 2002年因“乏力、纳差、腹胀”在当地医院就诊，发现为“慢乙肝，肝炎后肝硬化（失代偿期）” • HBVM: HBsAg(+), HBeAg(+), HBcAB(+) • HBV DNA 2.2×107 copy/mL • 服用拉米夫定100mg/d，HBV DNA 定量一度降至3.8×103copy/mL，但15个月后出现YMDD变异，HBV DNA定量又升至1.0×107 copy/mL • 期间反复出现黄疸、肝功能异常、腹水、自发性腹膜炎，多次住院护肝及抗感染治疗后症状缓解 • 2005年7月查HBV DNA定量高达6.19×108 copy/mL，而给予阿德福韦酯10mg qd联合拉米夫定抗病毒治疗

36. 入院体检 • T38.4 ºC ，神清，精神差，慢性肝病面容，皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌(–)，蜘蛛痣(+) • 颅N (–) ，颈软 • 心、肺听诊无异常 • 腹部平软，无压痛、反跳痛，肝肋下未及，脾肋下约5cm，质中，腹水征(+) • 双下肢无浮肿 • 克氏征(–)，病理征(–)

37. 实验室检查 • 血常规：WBC1.88×109/L，N 0.7, RBC 2.26 ×1012/L, Hb 98g/L, PLT 25 ×109/L • 肝功能: ALT 10 U/L, TBil 64 µmol/L, A 37 • 脑脊液WBC28×106/L，多核细胞15/28，单核细胞13/28，蛋白1169mg/L，糖1.3mmol/L • 脑脊液直接镜检阴性，培养找到新生隐球菌 • 脑脊液隐球菌乳胶凝集试验滴度为1:160

38. 辅助检查 • EKG：正常 • PPD试验：阴性 • 眼底：视乳头无水肿 • 腹部B超：肝硬化、脾大，少量腹水

39. 胸部CT 双肺纹理增多，纵隔淋巴结钙化，两上肺陈旧性结核

40. 肝脏CT 肝硬化，脾肿大，胆囊结石

41. 头颅MRI(治疗前)

42. 抗真菌治疗经过 • 强化治疗：伊曲康唑注射液200mg/d静滴21d后，患者体温正常，头痛症状消失 • 巩固治疗：改用氟康唑200mg/d 静滴10w，脑脊液常规、生化恢复正常 • 隐球菌乳胶凝集试验：血 1:40；CSF 1:20 • 维持治疗：口服氟康唑200mg/d • 患者病情持续平稳，体温正常，无头痛、恶心，呕吐、无腹胀

43. 伊曲康唑治疗前后体温图变化

44. 颅脑MRI(治疗后)

45. 固相萃取HPLC法测定伊曲康唑和两性霉素B的含量固相萃取HPLC法测定伊曲康唑和两性霉素B的含量 血样和脑脊液 复旦学报(医学版),2008; 35: 866-872.

46. 血和脑脊液伊曲康唑色谱行为

47. 血和脑脊液两性霉素B色谱行为

49. 启示 …

50. 谢谢大家!