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不可思议的神经细胞 ( 上 ). 撰文 Rafaele Brillaud Pierre-Yves Bocquet Elsa Abdoun 编译 全志钢. 研究出乎意料地表明 ，从遗传学角度来说，每一个神经细胞都是独特的！它们证明，每一个神经细胞都具有改变自身 DNA 的能力，较个体基因组有相当的自由度。这是否将开启一条理解大脑机制的新路？要探索大脑功能的奥秘，或许不应该仅仅着眼于神经细胞编织的网络，而更应该到神经细胞自身中去寻找答案。.
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不可思议的神经细胞(上) 撰文Rafaele Brillaud Pierre-Yves Bocquet Elsa Abdoun 编译 全志钢
研究出乎意料地表明，从遗传学角度来说，每一个神经细胞都是独特的！它们证明，每一个神经细胞都具有改变自身DNA的能力，较个体基因组有相当的自由度。这是否将开启一条理解大脑机制的新路？要探索大脑功能的奥秘，或许不应该仅仅着眼于神经细胞编织的网络，而更应该到神经细胞自身中去寻找答案。研究出乎意料地表明，从遗传学角度来说，每一个神经细胞都是独特的！它们证明，每一个神经细胞都具有改变自身DNA的能力，较个体基因组有相当的自由度。这是否将开启一条理解大脑机制的新路？要探索大脑功能的奥秘，或许不应该仅仅着眼于神经细胞编织的网络，而更应该到神经细胞自身中去寻找答案。
单单是这一项发现就足以全盘颠覆神经学和遗传学的教条，撼动奠定我们身份的最坚实的支柱。由全球最权威的大脑研究团队之一作出的这项发现出乎所以人的意料…但似乎又顺理成章：在我们整个生命过程中活跃在我们颅腔中的神经细胞刚刚向我们透露，它们具备一种不可思议的能力，能够对自身基因的很大部分进行重塑，甚至使铭刻在个体每一个细胞之中的遗传身份发生改变。单单是这一项发现就足以全盘颠覆神经学和遗传学的教条，撼动奠定我们身份的最坚实的支柱。由全球最权威的大脑研究团队之一作出的这项发现出乎所以人的意料…但似乎又顺理成章：在我们整个生命过程中活跃在我们颅腔中的神经细胞刚刚向我们透露，它们具备一种不可思议的能力，能够对自身基因的很大部分进行重塑，甚至使铭刻在个体每一个细胞之中的遗传身份发生改变。
事实上，在神经细胞的细胞核中，一些DNA片段一直在移动，沿着染色体从一处“跳跃”至另一处，每一次跳跃都会使所在个体的原始基因组发生些许改变。这使神经细胞区别于我们的其他组成细胞。因为不管是肌肉细胞、皮肤细胞还是心脏细胞，它们都携带着所属个体的基因组，基本没有例外。它们中的大部分会保留卵子受精时并已确定的遗传物质的主要特征，这些遗传物质决定着个体的终身面貌。事实上，在神经细胞的细胞核中，一些DNA片段一直在移动，沿着染色体从一处“跳跃”至另一处，每一次跳跃都会使所在个体的原始基因组发生些许改变。这使神经细胞区别于我们的其他组成细胞。因为不管是肌肉细胞、皮肤细胞还是心脏细胞，它们都携带着所属个体的基因组，基本没有例外。它们中的大部分会保留卵子受精时并已确定的遗传物质的主要特征，这些遗传物质决定着个体的终身面貌。
而神经细胞却并非如此。这导致了一个有趣的慨论：神经细胞是我们大脑的主体组件，是构成我们运动、感觉、认知等各项功能的基石，是我们思维、意识、记忆的所在，是我们个性的基础，也就是我们身份的基础，然而它们中的每一个都是独特的！由此便可导出一种充满想象力的观点：作为一个自主器官，我们最高功能所在的大脑，或许能够不受那些规定我们遗传身份的规则的束缚。但首先，这一发现促使我们就神经科学对这种主宰思维的细胞所作的描述进行反思。而神经细胞却并非如此。这导致了一个有趣的慨论：神经细胞是我们大脑的主体组件，是构成我们运动、感觉、认知等各项功能的基石，是我们思维、意识、记忆的所在，是我们个性的基础，也就是我们身份的基础，然而它们中的每一个都是独特的！由此便可导出一种充满想象力的观点：作为一个自主器官，我们最高功能所在的大脑，或许能够不受那些规定我们遗传身份的规则的束缚。但首先，这一发现促使我们就神经科学对这种主宰思维的细胞所作的描述进行反思。
一场遗传赌局 弗雷德．加吉（Fred Gage）是这一现象的发现者，长期以来，他都致力于该领域的研究。早在1998年，他就和他在加利福尼亚索尔克生物科学研究所遗传实验室的团队一起证明了成年人也具有神奇的神经再生能力，也就是说生成新神经细胞的能力是贯穿个体生命始终的：每一天，都会有1万至3万个干细胞转化为神经细胞，它们主要出现在大脑主管学习与记忆的海马回之中。那一次，弗雷德．加吉彻底地革新了人们对大脑的观点，因为在那之前，人们通常认为大脑的衰老以及其细胞的死亡都是不可逆转的。而如今，他更揭示出神经细胞从出生开始就一直在用自己的遗传资本进行赌博，又一次推翻了一个教条。
这项惊人的发现很大程度上归功于运气。“我们之所以会盯上大脑中的跳跃DNA片段，是因为我们在对成年人神经细胞的再生能力进行体外研究时，开发了一套能够探测神经细胞所表达的所有基因序列的系统。” 弗雷德．加吉回忆道，“而新生神经细胞表达最为明显的9个序列都是跳跃片段，也就是所谓的‘跳跃基因’。这可是一个巨大的意外。”
然而，这并不是生物学家第一次邂逅这些喜欢四处游走的基因。人类基因组测序甚至证明，这类基因在我们DNA中占比接近50%（而经典的蛋白编码基因仅占2%）！虽说这些移动组件中的大部分都因为失却了关键的运动元素而丧失了跳跃的能力，但在我们的生殖细胞（精子和子的祖细胞）中，已知有三类组件非常活跃。然而，这并不是生物学家第一次邂逅这些喜欢四处游走的基因。人类基因组测序甚至证明，这类基因在我们DNA中占比接近50%（而经典的蛋白编码基因仅占2%）！虽说这些移动组件中的大部分都因为失却了关键的运动元素而丧失了跳跃的能力，但在我们的生殖细胞（精子和子的祖细胞）中，已知有三类组件非常活跃。
一类是L1，它是由约6000个核苷酸构成的序列，为两种蛋白质编码，这使它能够随机地插到基组之中；另两类是Alu和SVA，更短，分别为300个核苷酸和3000个核苷酸，能够利用L1为已服务。这些组件便是专家口中的“反转碌转座子”，这些DNA片段通过一段RNA链自我复制，副本随即插入它处，就像一个“拷贝一粘贴”的操作。一类是L1，它是由约6000个核苷酸构成的序列，为两种蛋白质编码，这使它能够随机地插到基组之中；另两类是Alu和SVA，更短，分别为300个核苷酸和3000个核苷酸，能够利用L1为已服务。这些组件便是专家口中的“反转碌转座子”，这些DNA片段通过一段RNA链自我复制，副本随即插入它处，就像一个“拷贝一粘贴”的操作。
早在20世纪40年代，人们就在玉米中发现了这些喜欢游荡的DNA片段留下的痕迹，随后花了很长时间揭露它们的真身，如今再没有人质疑它们的存在。“生物学家把它们视作‘进化的种子’，因为它们提高了生物机体的进化潜能。”巴黎雅克莫诺研究所的多米尼克．昂克索拉贝埃尔（Dominique Anxolabehere）解释道。反转碌转座子干扰生殖细胞的遗传编程，实际上为每一代生物创造了遗传变异的可能，物种得以拥有强大的适应能力。
因此可以合理认为，这些移动组件主要活跃于那些与繁殖密切相关的细胞之中，但并不在其他细胞，即所谓的体细胞之中活动，因为后者的内部成分从来不会传及后代---进化为什么要在那些会与所属个体同时死去的细胞中保留这种基因跳跃呢？有何必要在无益于进化的前提下维持这种会对细胞正常运作造成干扰的机制呢？然而看起来神经细胞是个例外。因此可以合理认为，这些移动组件主要活跃于那些与繁殖密切相关的细胞之中，但并不在其他细胞，即所谓的体细胞之中活动，因为后者的内部成分从来不会传及后代---进化为什么要在那些会与所属个体同时死去的细胞中保留这种基因跳跃呢？有何必要在无益于进化的前提下维持这种会对细胞正常运作造成干扰的机制呢？然而看起来神经细胞是个例外。
广阔的突变场地 多年前的初步观察，最近三年得到了广泛证实。弗雷德．加吉和加州大学圣地亚哥分校阿里森．穆奥特里（Alysson Muotri）主持的团队对一只小鼠进行了转基因操作，目的是使其细胞在L1组件插入基因组时能够发出绿色的营光---这便是所谓的“光遗传”（optogenetic）技术。“正如预期，结果我们在殖细胞中观察到了这种营光；然而，在包括海马回在内的大脑区域中，也观察到了这些营光。”两位科学家介绍道。继而他们分析了提取自人类遗体的肝脏、心脏和脑组织，结果发现脑组织细胞核L1组件的数量比其他组织多1000个。
神经生理学家已经证明，基因组的这些改变绝不是没有影响的。“这些移动组件改变基因的表达，会对神经细胞的兴奋能力产生影响，如兴奋出现与传递的速度、神经递质的释放…”阿里森．穆奥特里详述道，“我们证明，L1原件只要插入突触脚手架蛋白PSD-93基因，就足以加快神经细胞成熟的速度、使其命运发生改变！”然而，弗雷德．加吉的同事妮可．库法尔（Nicole Coufal）计算出，平均每个神经细胞拥有的L1插件不少于80个，也即同等的突变源！
这一现象的规模令人惊讶。2011年、苏格兰爱丁堡罗斯林研究所肯尼斯．贝利(Kenneth Baillie)和杰弗里．福克纳(Geoffrey Faulkner)率颔的团队干脆对大脑提取物中的反转录转座子数量进行了统计。借助高通量分析方法，他们统计到与L1相关的突变有7743次、与SVA相关的突变有1350次而与Alu相关的则有13692次。这样的数字，是任何人都没有想到的。
“我们一般会认为,这一机制应该在皮肤细胞中表现活跃,因为皮肤细胞持续生长且每天更新。事实却并非如此，它反而出现于那样一些七八十年纹丝不动而且对任何差错都很敏感的组织之中!”法国国家科研中心蒙彼利埃人类遗传学研究所的尼古拉．吉尔贝（Nicolas Gilbert）惊诧道。然而，这确是一个不争的事实：在我们的颅腔中，基因跳跃得比在机体任何其他部位都更欢快。和生殖细胞一样，专化神经细胞的前身，“始祖”神经细胞掌握了激发反转录转座子遗传赌局的办法。
现在的问题是要搞清楚这些计划中的随机变异对神经细胞有甚么作用。最近，人们发现跳跃基因与某些疾病之间存在联系，比如自闭症的一种最严重的形态Rett综合征。“所有这些发生于单独一个细胞之中的事件都不会遗传给后代。”尼古拉．吉尔贝强调道，“从进化的角度来看，这些事件都是无谓的!”那么，进化为什么要选择这样一种可能给机体带来危害的机制？对于我们颅腔中的这种混乱，又该作何解释？现在的问题是要搞清楚这些计划中的随机变异对神经细胞有甚么作用。最近，人们发现跳跃基因与某些疾病之间存在联系，比如自闭症的一种最严重的形态Rett综合征。“所有这些发生于单独一个细胞之中的事件都不会遗传给后代。”尼古拉．吉尔贝强调道，“从进化的角度来看，这些事件都是无谓的!”那么，进化为什么要选择这样一种可能给机体带来危害的机制？对于我们颅腔中的这种混乱，又该作何解释？
无与伦比的适应能力 在弗雷德．加吉和阿里森．穆奥特里看来，这是神经细胞的又一个奇妙之处。他们认为，大脑细胞的这种广泛的内部动荡可能对我们的大脑功能产生影响：“这些跳跃基因可能会使每个神经细胞获得与其相邻细胞略微不同的能力。借由这一机制，神经细胞即可拥有多样性，每一个都能成为独特的存在。我们觉得，通过创造出如此丰富多样的脑细胞，跳跃基因使我们的机体更具应变能力、更能适应新的环境。
它们之所以获得了进化的青睐，就是因为它们带来的好处，也即神经细胞多样性，超过了它们所蕴含的风险，也就是有害的突变。”这两位科学家认为在这一点上，神经细胞与免疫系统细胞类似。免疫系统细胞是已知的唯一能够重组自身基因的细胞，能够重新排列它们为抗体编码的基因，从而为机体提供丰富的抗原。因此，适应能力可能才是这个故事的关键词。“大自然通过经常性地在海马回神经‘始祖’细胞中掷骰子，提升了适合大脑任务的神经细胞的生成概率。”弗雷德．加吉总结道。它们之所以获得了进化的青睐，就是因为它们带来的好处，也即神经细胞多样性，超过了它们所蕴含的风险，也就是有害的突变。”这两位科学家认为在这一点上，神经细胞与免疫系统细胞类似。免疫系统细胞是已知的唯一能够重组自身基因的细胞，能够重新排列它们为抗体编码的基因，从而为机体提供丰富的抗原。因此，适应能力可能才是这个故事的关键词。“大自然通过经常性地在海马回神经‘始祖’细胞中掷骰子，提升了适合大脑任务的神经细胞的生成概率。”弗雷德．加吉总结道。
“我们还是应该谨慎一些，不要正是神经细胞的这种神奇的创造力成就了我们的身份急于得出这些移动组件在神经细胞多样性中发挥重大作用、对人类多样具有影响的结论。”法国里昂大学生物统计学和进化生物学实验室的克里斯蒂昂．比耶蒙（Christian Bi e mont）强调，“当然，我们承认，这些移动组件常常令我们感到惊奇。仅仅几年前，它们的作用还是我们所无法想象的。”
在被发现一百多年后，神经细胞仍然在向我们展现它那惊人的能力。现在，它向我们展示的是它的双重可塑性：一重为大脑的可塑性，依靠脑细胞之间随个体经验不断变化重组的连接;另一重则是神经细胞的可塑性，是由这些细胞自身内部的基因跳跃造成。虽然，这种额外的复杂因素对认知可能产生的影响仍然有待评估，但它使我们更加确信，大脑的强大功能并不仅仅来自于其复杂的网络构造，而首先来源于神经细胞这种至为神奇的细胞的创造力。神经细胞才是我之为我而非他人的基石。在被发现一百多年后，神经细胞仍然在向我们展现它那惊人的能力。现在，它向我们展示的是它的双重可塑性：一重为大脑的可塑性，依靠脑细胞之间随个体经验不断变化重组的连接;另一重则是神经细胞的可塑性，是由这些细胞自身内部的基因跳跃造成。虽然，这种额外的复杂因素对认知可能产生的影响仍然有待评估，但它使我们更加确信，大脑的强大功能并不仅仅来自于其复杂的网络构造，而首先来源于神经细胞这种至为神奇的细胞的创造力。神经细胞才是我之为我而非他人的基石。
挑战科学的神秘细胞 神经生物学家越是研究它们，就越是兴致高涨，因为堪称人体细胞之王的神经细胞总能颠覆他们的理论。 虽然神经细胞的遗传多样性完全出乎意料，但这样一种发现绝非意外。倒不是说神经学家早料到会有这样的机制，使得神经系统的基本细胞一下子取代它们编织的网络，成为理解大脑的根本出发点，而是因为这块认知的基石一直在给我们制造惊奇，一直在披露自己新的、令人意想不到的神奇功能，一直在迫使科学家反思自己对它的认识。
而这一次，这项发现又使神经科学家看到了这样一个既残酷又充满诱惑的事实：对于这种与众不同的、专门处理和传播与感觉、运动、情感和认知功能相关的信息的细胞，他们还远远没有参透它的奥秘。正如巴斯德研究所知觉与记忆部主任、法国国家科研中心基因、突触与认知实验室主任、神经生物学家皮埃尔-玛丽．雷多(Pierre-Marie Lledo)所指出的那样，神经细胞“是一片未知的领域，我们正是探索这片领域的麦哲伦，还远远没有全面了解它的复杂性”。换言之，这是科学所要面对的一场持久的挑战。
神经细胞遗传多样性的发现是否会成为一把锁匙，帮助认知科学最终破解大脑的奥妙呢？至少有一件事应该没有疑义：在动员计算器专家和数学家建构模型，仿真那由数十亿个神经细胞和数万亿个神经连接形成的大脑网络之前，在试图找到这些网络的性状写个体行为之间的联系之前，神经科学家首先必须对构筑我们思维的这种基础材料作出恰当的描述。神经细胞遗传多样性的发现是否会成为一把锁匙，帮助认知科学最终破解大脑的奥妙呢？至少有一件事应该没有疑义：在动员计算器专家和数学家建构模型，仿真那由数十亿个神经细胞和数万亿个神经连接形成的大脑网络之前，在试图找到这些网络的性状写个体行为之间的联系之前，神经科学家首先必须对构筑我们思维的这种基础材料作出恰当的描述。
身为特例的神经细胞 然而，这个任务从来都是、并且依然是艰巨无比的。“从其形态构造来说，神经细胞是人体最为复杂的细胞。”法国波尔多第二大学神经科学跨学科研究所主任达尼埃尔，肖凯（Daniel Choquet）指出。因其复杂，所以常为习惯简单化的理论所累，所以，我们可以看到，对它进行的探索充满了曲折。这种曲折，甚至在神经细胞被发现之前，就已经产生了。“在细胞理论的奠基时代，人们已经认识到所有的身体器官都是这样一些由细胞核、细胞膜、细胞质塑造的微小单位构成的，但对于作为思维和意识所在的大脑，人们一开始就把它当作例外。”
科学史学家让-加埃尔．巴巴拉(Jean-Gael Barbara)回顾道。以至于最早观察到神经细胞的人对它们视而不见。1873年，意大利医生卡米洛．高尔基（Camillo Glogi）进行了一次银浸渍反应，对神经系统进行着色，并通过显微镜加以观察。由于无法办识出基本细胞，他便认为大脑是由纤维构成的连贯的网络。到了1888年，西班牙人桑地亚哥．拉蒙．卡哈尔（Santiago Ramon y Cajal）改进了方法，观察到在这张网络中存在着自由的末端。由此，他推断这团纠结的网络实际上是由彼此相连的细胞构成的。就这样，神经细胞横空出世了。
不久，人们就发现，这种新的对象并不例外于细胞理论，它和其他细胞一样，也有细胞核、细胞膜、细胞质、线粒体……当然，同时它也有一些特殊之处，比如它的突起：一边是树突，发挥着接收信息的天线的作用;而另一边则是单一的轴突，功能是向其他神经细胞传递信号。再比如“突触”，这是由英国神经生理学家查尔斯．斯科特．谢灵顿（Charles Scott Sherrington）于1897年发现的神经细胞间的非接触性连接。
摇摆于诱惑与成见之间 结成网络的神经细胞因拥有创造人类精神的能力而被神圣化，被赋予许多僵化的观念，无一不过于简单化，且常常是错误的。比如，卡哈尔提出，成年的大脑不可能产生新的神经细胞，这一观点曾经在很长时间内被视作不可动摇的教条。
它是如此地神圣不可侵犯，以至于1962年，当阿特曼（Altman）和拜耳（Bayer）宣布在成年大鼠的大脑中发现有新神经细胞形成时，他们的新发现因为冒犯了前述观念而被同行直接无视。直到几十年以后，成年个体神经再生的观点才最终获得承认。这一进步的取得，首先要归功于阿根廷神经科学家费尔南多．诺德本（Fernando Nottebohm）在1989年对鸟脑的研究，其次便是弗雷德．加吉对人脑的研究。
从此，神经细胞不断破除人们企图加诸于它身上的理论。比如，人们曾经把神经细胞简单地模拟为晶体管。直到上个世纪50年代，科学界都坚信神经冲动纯粹是以电脉冲的形式传播的。而化学传播理论，则要等到乙酰胆碱等神经递质被发现、离子通道的研究得以开展以及神经药理学取得进展之后，才得到确立。从此，神经细胞不断破除人们企图加诸于它身上的理论。比如，人们曾经把神经细胞简单地模拟为晶体管。直到上个世纪50年代，科学界都坚信神经冲动纯粹是以电脉冲的形式传播的。而化学传播理论，则要等到乙酰胆碱等神经递质被发现、离子通道的研究得以开展以及神经药理学取得进展之后，才得到确立。
