Prof.Dr.H.Kreppel

1. Pharmakologie des kardiovaskulären Systems- Herz:Antiarrhythmika, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit,- Blutgefäße:Hyper-/Hypotonie, peripheres Kreislaufversagen, antithrombotische Therapie Prof.Dr.H.Kreppel

2. Schrittmacher • einziger Über-leitungsweg • verzögert • Siebwirkung

3. Struktur des Na+ Kanals 4x 5.+6. alfa-Helix: Selektivitätsfilter für Na+ Kanalpore besteht aus 4 Untereinheiten (2 davon gezeigt) Kanal verlegt  „refraktär“

4. Aktionspotential und Ionenströme (Purkinjefaser) Na+Einstrom Ca2+ Einstrom (1) Na+ Kanäle wieder geschlossen (2) Ca2+ Einstrom -> Plateau des Aktionspotentials (3) K+ Ausstrom: Repolarisierung (o) Reiz -> Depolarisierung, Na+ Kanäle geöffnet - 70 mV (4) abnehmender K+ Ausstrom, Ca2+ Einstrom

5. steil -> schnell zum „firing level“ Auslösung nicht spontan (Überleitung)

6. Sinus-Knoten und AV-Knoten:-slow response (Inaktivierung: 50-100 ms) - Depolarisierung durch Ca2+ - geringe Leitungsgeschwindigkeit (0.01-0.1 m/s) - Inhibition durch Klasse-IV-Antiarrhythmika übriges Myokard:- fast response (Inaktivierung: 0,5-2,0 ms) - Depolarisierung durch Na+ - hohe Leitungsgeschwindigkeit (0,5-3,0 m/s) - Inhibition durch Lokalanästhetika, Klasse-I- Antiarrhythmika

7. Einfluss des vegetativen Nervensystems Vagus (K+) Sympathikus (Ca2+)

8. Störungen der Erregungsbildung Bei niedrigen Frequenzen und stark verzögerter Repolarisation (aufgrund verlangsamtem K+ Ausstroms) infolge intrazell. Ca2+ Überladung

9. Störungen der Erregungsleitung: Partieller AV-Block AV-Block Weiterleitung nur jeden 3.Schlag His-Purkinje-System: heterotopes Schrittmacherpotential isolierte P-Welle invers !

10. KompletterAV-Block Vorhöfe erregt über Sinusknoten -> P-Welle Kammer erregt im ventrikulären Ersatzrhythmus -> R-Zacke unabhängig voneinander

11. Entstehung kreisender Bewegungenmit Reizwiedereintritt Refraktärstrecke kürzer als Kreisbahn Reizaufteilung an der Bifurkation re-entry B: Leitungshindernis = partiell noch refraktär, keine Auslöschung des gegenläufigen Reizes, A: Intakte Reizleitung, gegenseitige Auslöschung bei Zusammentreffen

12. Antiarrhythmika „Klasse“ Na+ Kanal- Blocker kurz Lidocain, Mexiletin, Tocainid I B mittel Chinidin, Procainamid, Disopyramid I A lang Propafenon, Flecainid, Prajmalium I C Beta-Adrenozeptor-Blocker: Propanolol, Metaprolol II K+ Kanal-Blocker: Sotalol, Amiodaron III Ca2 + Kanal-Blocker: Verapamil, Diltiazem IV A1 Rezeptor-Agonist: Adenosin M2 Rezeptor-Blocker Atropin, Ipratropiumbromid Na+K+ ATPase: Herzglycoside (Digoxin)

13. Beeinflussung des Aktionspotentials Verzögerung Phase 0 Verzögerung Phase 0 AP verlängert AP verkürzt AP verlängert Abflachung Phase IV Verminderung des (slow response) Potentials (AV-Knoten)

14. Einfluss auf vmax späte Repolarisationsphase abs. RZ verl. (Erholung Na+ Kanal nicht betroffen) Na+ Kanäle blockiert, Erholungsphase verlängert = rel. Refraktärzeit verlängert, (abs. Refraktärzeit unverändert)

15. Blockade der Na+ Kanäle „kurz“ „mittel“ „lang“ wirksam rascher Wirkungsverlust (Abdiffundieren)

16. Ungünstige Eigenschaftenvon Klasse-I-Antiarrhythmika beträchtliches proarrhythmisches Potential: Leitungsverzögerung -> Verkürzung von Refraktärstrecken -> Auslösung kreisender Bewegungen begünstigt Folge: (irreversible) Kammertachykardie, evt. Kammerflimmern (gefürchtetste Nebenwirkung)

17. Plötzlicher Herztod nach I C-Antiarrhythmika (Studie 1991)

18. Beta-Adrenozeptor-Antagonisten Klasse-II-Antiarrhythmika antagonisieren Catacholamine: -> Frequenzabnahme -> verzögerte AV-Überleitung -> Senkung des myokardialen O2 Verbrauchs

19. Beta-Adrenozeptor-Antagonisten bes. geeignet zur Th bei -> Sinustachykardien -> Vorhofflattern/Flimmern -> supraventrikulären Tachykardien Senkung der Häufigkeit des plötzlichen Herztods bei Langzeitverabreichung nach Myokardinfarkt gesichert !

20. Klasse-III-Antiarrhythmika Verzögerung des repolarisierenden K+ Ausstroms -> Verlängerung der Aktionspotentialdauer (verlängerte QT-Zeit) =>Verlängerung der absoluten Refraktärzeit, damit Stoppen kreisender Erregungen! => NW: frühe Nachpotentiale möglich verfügbar: Sotalol (Racemat: zusätzlich beta-Blockade) Amiodaron (T1/2 Plasma 13 bis 103 Tage !?; Ausprägung einer Hyper-/od. Hypothyreose!)

21. Klasse-IV-Antiarrhythmika Ca2+ Kanalblocker u. antianginös wirksam Typ Phenylalkylamin: Verapamil, Gallopamil Typ Benzothiazepin: Diltiazem insbes. bei vom AV-Knoten ausgehenden paroxysmalen supraventrikulären Reentry-Arrhythmien Typ 1,4-Dihydropyridin: Nifedipin stark antianginös: Dilatation der großen Arterien und Widerstandsgefäße incl. Koronararterien; Vor- u. Nachlastsenkung

22. Weitere Antiarrhythmika Herzglykoside: Vaguserregung, therap. Nutzung: Vorhofflimmern/-flattern, supraventrikulären Reentry-Arrhythmien Adenosin: aktiviert K+ Kanäle über A1-Rezeptoren, rasche Kupierung paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardien Muskarinrezeptor-Antagonisten:bei bradykarden Rhythmusstörungen (i.v.) - Atropin (mit ZNS-Wirkung) - Ipratropiumbromid (Itrop®, ohne ZNS-Wirkung)

23. Antiarrhythmika-Therapie: Beendigung einer anhaltenden Tachykardie -> meist infolge kreisender Erregung / ausgehend vom Grenzareal eines Infarktes i.v. Ca2+ Kanalblocker („IV“, Verapamil, Diltiazem), oder Adenosin (supraventrikulären) bzw. Lidocain („I B“, bei ventrikulären Tachykardien) Langzeittherapie: -> Reduktion der Symptome, auch Lebensverlängerung ??

24. Herz: Pharmakologische Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens = Therapie der Herzinsuffizienz Durchblutung des Herzens = Therapie der koronaren Herzkrankheit

25. Pharmakologische Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens Therapie der Herzinsuffizienz

26. Elektromechanische Kopplung (-) Herzglykoside 3 : 1 L-Typ Ca2+ Kanal Ryanodin-Rezeptor Kraftwirkung nur bei „Überlappung“

27. Vorlast (preload): die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung Nachlast (afterload): Wandspannung in der Systole Wandspannung T wird bestimmt durch: intraventrikulären Druck und „zusammenhaltende Kraft“ T = (p x r) / (2 x d) (d = Wanddicke) linksventrikuläre Dehnbarkeit (Compliance) : V / p LVEDV / LVEDP

28. Ruhedehnungskurve des li. Ventrikels gleiches V bei höherem p eingeschränkte Compliance => Preload steigt TPreload = p x r / 2 x Wanddicke

29. Kontraktilität • Kontraktionsfähigkeit des Ventrikels • abhängig von Hypertrophie, Dilatation, Ca2+Einstrom • Verhältnis von Schlagvolumen zu Auswurffraktion • normal 50 bis 70 %; pathologisch bis < 20 % • von der Vordehnung unabhängig ! • Abnahme der Kontraktilität => Auswurfleistung unzureichend • zur O2 Bedarfsdeckung der Peripherie = Herzinsuffizienz • Ursachen chron. Herzinsuffizienz: • z.B. chron Druckbelastung (arterielle Hypertonie), • chron. Volumenbelastung (Mitralinsuffizienz), • Durchblutungsstörung des Herzmuskels (koronare Herzkrankheit) • Ursachen akuter Herzinsuffizienz: Myokardinfarkt

30. Herzglycoside beta- Blocker hemmen Circulus Vitiosus Aldosteron- Antagonisten hemmen organische Nitrate hemmen

31. Positiv inotrope Substanzen versch. Gifte, z.B. Skorpiontoxin, Korallentoxin / therap. nicht nutzbar fördern cAMP Synthese hemmen Na+ bleibt -> keine Ca2+ Ausschleusung, -> Ca2+fördert Kontraktilität cAMP fördert Ca2+ Einstrom

32. Vier Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz Senkung von Vor- und Nachlast ACE-Hemmer (Vor- u. Nachlast), Nitrovasodilatoren (Vorlast) positiv-inotrope Substanzen beta-Adrenozeptor-Agonisten, Herzglykoside (Digitoxin, Digoxin) Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika) beta-Adrenozeptoren-Blocker

33. Herzglykoside: Positiv inotrop Heute nur zwei Präparate in Anwendung: Digitoxin Digoxin (halbsynthetisch) Steigerung von Schlagarbeit und Herzminutenvolumen -> Verminderung von Vor- und Nachlast, der Herzgröße und des myokard. O2 Verbrauchs Erhöhte renale Durchblutung -> Reninproduktion gesenkt -> Ödemausschwemmung -> weitere Vorlastsenkung sowie Vermeidung eines Lungenödems

34. Herzglykoside: EKG-Effekte therap. Wirkung / tox. Dosis AP verkürzt spätes Nachpotential deutliche Ca2+Zunahme Nachkontraktion

35. Bigeminieinfolge von Herzglykosiden Digitalisintoxikation -> Ca2+ Überladung 1 x Sinusrhythmus +1 xExtrasystole Senkung der ST-Strecke

36. Digitalisglykoside: Extrakardiale Wirkungen Hemmung der Na+, K+ATPase therap. Dosis: Erregung zentraler Vaguskerne -> Abschwächung des Sympathikus (tox. Dosis: auch Symphatikustonus erhöht -> Catecholaminfreisetzung / ungünstig!) Therap. Wirkung von Herzglykosiden: Nachlastsenkung, d.h. Durchbrechen des Circulus vitiosus durch vermehrte Auswurfleistung

37. Therapeutische Breite von Digoxin

38. Nebenwirkungen Störungen der Herzrhythmik „jeder Art“ (90 % der NW) Gastroint. Störungen, neurotox. Symptome Gesundes Herz: extreme Bradykardie, Vorhofflimmern, AV-Überleitungsstörungen Geschädigtes Herz: Kammerrhythmusstörungen mit/ohne V-Überleitungsstörungen, Extrasystolen (Bigemie), salvenartige Extrasystolen, Kammertachykardie / Kammerflimmern

39. Therapeutischer Einsatz Extrem lange Halbwertszeit, Kumulationsgefahr ! „Langsame Sättigung“: Erhaltungsdosis, therap. Plasmaspiegel in 4-5 Halbwertszeiten erreicht nur für Digoxin sinnvoll - Einstellung binnen 7-10 Tg (Digitoxin würde 4-6 Wo dauern) „Schnelle Sättigung“ (Digitoxin): Priming Dose (2-4 x Erhaltungsdosis) über 2-5 Tage In der Praxis: Dosierung nach Wirkung (Frequenzabnahme, Dyspnoe-Abnahme, Diurese-Zunahme u.a.) und Nebenwirkung (Appetittlosigkeit, Übelkeit); Plasmaspiegelbestimmung Digitoxin: lange HWZ, weitgehend unabh. von der Nierenfunktion – vs. Digoxin

40. Positiv inotrop: beta-Adrenozeptor AGONISTEN Stärker wirksam als Herzglykoside, Nachteile: Steigerung des myokardialen O2 Verbrauchs; Ca2+Überladung erhöht das Risiko (herdfö.) Muskelnekrosen; rasch einsetzender Wirkungsverlust (Toleranz) infolge Desensibili-sierung der beta-Adrenozeptoren Dobutamin: Mittel der Wahl bei extremer Einschränkung der Herzauswurfleistung (akute Herzinsuffizienz) kein Abfall des periph Widerstandes -> keine reflekt. Frequenzsteigerung Dopamin: bei drohendem Nierenversagen (renale Perfusion über Dopaminrezeptor-Aktivierung gesteigert) / etwas schwächer als Dobutamin

41. Therapie der Herzinsuffizienz Chron. Herzinsuffizienz Herzglykoside sinnvoller: Nachlastsenkung mittels ACE-Hemmern (sig. Senkung der Mortalität) Bei supraventrikulären Tachyarrhythmien und schwerer Herzinsuffizienz: Herzglykoside und ACE-Hemmer sowie Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

42. Therapie der Herzinsuffizienz Akute Herzinsuffizienz binnen Min od. Stunden, oft infolge Myokardinfarkt Therapie des Lungenödems !! 5-10 mg Morphin i.v. (auch Pulmonalarteriendruck verringert) O2 Zufuhr (Nasensonde) Senkung von Vor- und Nachlast: Nitroglycerin od. Isosorbiddinitrat sublingual od. i.v. damit verringert sich auch der O2 Verbrauch!! Schleifendiuretika i.v., evt. plus Nitroglycerin i.v. Bei sehr geringem Auswurfvolumen: pos. inotrope Substanzen: Dobutamin / bzw. bei eingeschr. Nierenfunktion: Dopamin / (aber: rasche Toleranz!)

43. Pharmakologische Beeinflussung der Durchblutung des Herzens Therapie der koronaren Herzkrankheit (Angina pectoris)

44. Koronare Herzkrankheit Stabile Syndrome In Ruhe keine Ischämie (weniger als 2/3 des Gefäßlumens verlegt) -> Ischämie bei körperlicher Belastung Instabile Syndrome Ischämie auch unter Ruhebedingungen bei akutem Myokardinfarkt, Angina Pectoris, „plötzlicher Herztod“ ( binnen 1 h) Vasospastische Angina (selten), „Prinzmetal-Angina“ angiographisch unauffällig oder im Rahmen stabiler od. instabiler Syndrome

45. Autoregulation der Koronargefäße aufgrund von Druck und Scherkräften werden aus Endothelzellen vasodilatatorische Mediatoren (Adenosin) freigesetzt „Koronarreserve“ höherer Druck -> größeres Lumen

46. Beeinflussung der Koronardurchblutung Koronarreseve auch unter Ruhebedingungen aufgebraucht, endokardial herrscht höherer Druck, somit maximale Dilatation nötig zur Erhaltung des Blutflusses Nitrovasodilatorenerweitern die großen Koronargefäße, Stenose kompensiert Zusätzlich dilatieren Nitrovasodilatoren Kollateralgefäße Hemmstoffe der zellulären Adenosinaufnahme (Dipyridamol) senken den Koronarwiderstand in den noch normal durchbluteten (epikardialen) Arealen. Dort nimmt die Perfusion (rel) zu, aber in den endokardnahen Regionen und den Kollateralgefäßen ab! Stenose „Steal-Phänomen“

47. Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit Steigerung des O2 Angebots Dilatation großer Koronargefäße -> Nitrovasodilatoren; Ca Kanalblocker Vorlastsenkung -> ACE-Hemmer Verlängerung der Diastolendauer -> beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Ca Kanalblocker Auflösung intravaseler Hindernisse (Thrombolyse) Senkung des O2 Bedarfs ...

48. Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit Senkung des O2 Bedarfs Senkung der Myokard-Wandspannung -> Vorlastsenkung durch Nitrovasodilatoren, Nachlastsenkung durch Ca Kanalblocker und ACE- Hemmer („venous pooling“) Dilatation der arteriolären Widerstandsgefäße -> Ca Kanalblocker, ACE-Hemmer u.a. Vasodilatoren Senkung der Kontraktilität und der Herzfrequenz -> beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Ca Kanalblocker

49. Antianginös wirkende Pharmaka: Nitrovasodilatoren = NO-Donatoren Nitroglycerin (Glycerintrinitrat) Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN) Isosorbid-endo-5-mononitrat (ISMN) Vorlastsenkung durch NO in niedriger Dosis: nur venöse Gefäße und koronare Kollateralgefäße (nicht aber die arteriellen Widerstandsgefäße – kein coronary steal) größte Wirkung an der engsten Stelle Venöses Pooling -> Abnahme des zirkulierenden Volumens -> Abnahme des O2 Bedarfs des Herzen, Verringerung der Wandspannung -> verbesserte Durchblutung

50. Nitrovasodilatoren intestinal rasch resorbiert in der Leber und den Erythrozyten rasch denitriert, Metabolite renal eliminiert ausgeprägter first-pass-Effekt, T ½ :1-3 min (Nitroglycerin) bzw. bis 5 h (ISDN, ISMN) Wirkungseintritt binnen 30 sec bzw. 5 min (ISDN) Anfallskupierung gut möglich ! Wirkungsdauer 15-30 min bzw. 1-2 h (ISDN) -> Retardkapseln (16 h), transdermales System (24 h) ABER: reversible Nitrittoleranz - Ausnahme: Molsidomin(Prodrug, später Wirkungseintritt: binnen ca. 30 min –> nur geeignet für eine Intervaltherapie) Nebenwirkungen: Blutdruckabfall -> Kopfschmerz, orthostatische Hypotension