生物偵測簡介

1. 生物偵測簡介 勞工安全衛生研究所 研究員 謝俊明

2. 討論大綱 • 工業衛生與生物偵測的關係 • 生物偵測檢體 • 代謝速率與生物偵測採樣時機 • 外在暴露、體內劑量與健康效應間相互關係 • 生物偵測可能干擾因子 • 採樣與分析相關議題 • 生物偵測結果的闡述 • 個人隱私與道德問題 • 各國生物偵測制度

3. 工業衛生與勞工有害物暴露評估 • 工業衛生的主要工作在於降低勞工有害物質的暴露與健康危害，為達到此目的： • 訂定勞工有害物質暴露標準 • 定期進行勞工有害物暴露評估 • 進行必要的環境改善與衛生管理 • 以現今的知識與技術衡量，在勞工有生之年暴露於標準以下之有害物質，應不致造成健康危害或病變。 • 暴露評估的結果需與有害物暴露標準比較，以分析勞工是否有健康危害之虞。

4. 有害物質暴露途徑與評估技術 環境測定 存在於空氣、水、食物中之化合物 吸收 排泄 分布 鍵結到非關鍵部位 生物偵測 生化轉型 （代謝） 非健康效應 鍵結到 關鍵部位 健康效應 生物效應偵測 (健康監控) 臨床前症狀 臨床症狀

5. 生物偵測的位階 勞工健康保護 A) 工程控制 B) 衛生管理 C) 暴露評估 1. 環境測定(Ambient monitoring) 2. 生物偵測(Biological monitoring) 3. 健康監控(Health Surveillance)

6. 環境測定(Ambient monitoring) • 測量作業環境空氣中有害物濃度，評估個人或群體健康危害的程度。 • 採樣方式分為個人採樣與區域採樣。 • 健康危害評估可參考有害物之容許濃度(OSHA, CLA之PEL)或恕限值(ACGIH之TLV)。 • 參考值依暴露時間長短可分為時量平均值(TWA)、短時間暴露值(STEL)及極限值(Ceiling Value)。

7. 有環境測定就足夠嗎？ • 作業環境測定採用區域或個人採樣，採取作業場所空氣中有害物質，經由分析的結果評估勞工暴露的情形。 • 環境測定的缺陷： • 作業場所不是一個良好控制的環境，測定的結果無法獲致均勻暴露的情形。 • 相同的暴露情況下，常因個人的差異（年齡、飲食、體能、生理狀況與衛生習慣等）而有不同的健康效應。 • 除經由呼吸之外，作業環境測定無法評估其他途徑（如皮膚吸收或食入等）之暴露情形。

8. 生物偵測定義 1980年歐盟與美國工業衛生專家在盧森堡聯會中定義「生物偵測」為“採集生物檢體，分析檢體中有害物質或其代謝物的濃度，再與設定的標準對比，評估人員的暴露與健康危害情形，並於必要時提出改善建議。”

9. 生物偵測(Biological Monitoring) • 以個人為主要對象，透過體內劑量，評估健康危害程度。 • 體內劑量可以是有害物或其代謝物在生物檢體中所呈現之量，也可以是有害物質對某標的器官產生可逆性生化改變的程度。 • 健康危害評估可參考美國ACGIH 之生物暴露指標值(BEI)或德國DFG 之生物忍受值(BAT)。

10. 生物偵測的優點 • 對於有害物質進入人體的影響，生物偵測提供比環境測定更精確的危害風險評估。生物偵測結果反應體內劑量與個人健康危害較為有關連。 • 生物偵測考慮所有可能的暴露途徑與來源（包括呼吸、皮膚吸收及食入，非職業性或個人飲食習慣等）。 • 生物偵測包含個人生理差異的影響（如吸收、分布、代謝與排泄等差異的變數）。

11. 生物偵測在職業衛生上的應用 • 估計個人對有害物的吸收 • 可做作業環境測定之輔證 • 鑑定個人防護用具的使用效率 • 確認工程控制之成效 • 探討可能來自皮膚及食入等吸收途徑 • 偵測非職業性暴露

12. 生物效應偵測(Biological monitoring of effects) • 又稱為健康監控(Health Surveillance)，主要是人體暴露於有害物後，於體內產生不良健康效應(adverse effects)。 • 測量因吸收有害物而引起的生化反應例如：倍他2-微球蛋白(2-microglobulin)、一氧化碳血紅素(COHb)及鋅原紫質(ZZP)等。

13. 生物指標物（Biomarker） • 定義：生物檢體中的有害物質或其代謝物（如血中鉛、尿中馬尿酸）。 • 生物檢體：呼出氣體、血液、尿液、唾液、毛髮、指甲等。

14. 生物偵測指標選擇基準 • 在執行生物偵測勞工有害物暴露評估中，對指標物(Biomarker）的選擇應考慮下列因素： • 生物偵測指標物須具備專一性：外在暴露有害物－生物偵測指標物－健康效應（健康危害徵兆）， 在理想情況下三者間應有專一的對應關係。 • 生物偵測指標物須具適當的靈敏度：在產生健康效應濃度以下，生物指標物偵測之濃度與外在暴露有害物濃度應有線性關係。 • 分析方法與受偵測者生理變異都應在可接受範圍之內。 • 生物偵測檢體採集應儘量降低受偵測者的不適感。 • 進行健康危害評估時，生物偵測指標物應選擇與健康效應關係密切者。

15. 指標選擇基準－以甲苯暴露為例 • 甲苯暴露尿中代謝物有：馬尿酸（hippuric acid)與(o-cresol)鄰-甲酚。 • 與空氣中暴露甲苯濃度對照時，馬尿酸有較好的線性相關，由於80%的甲苯轉變為馬尿酸而只有0.05%轉變為鄰-甲酚，故作暴露評估時馬尿酸可以為指標物。 • 馬尿酸的形成包含支鍵的氫氧化（hydroxylation)，鄰-甲酚乃經由苯環本身環氧化物(epoxide)的形成；而環氧化物比馬尿酸更具毒性(toxicity)，故在做健康危害評估時，應以鄰-甲酚為生物偵測之指標物。

16. 生物偵測干擾因子 • 有害物在人體內的代謝機制可能受到內在或外在因素的干擾。 • 內在因素包括基因上的與生理或體質的差異。 • 飲酒是較為常見的生物偵測外在干擾因素。乙醇對甲醇、三氯乙烯、二甲苯、甲苯、苯乙烯等化合物的代謝過程，因使用共同的媒基而產生競爭現象，而影響其代謝的正常進行。 • 吸菸與藥物使用亦可能對生物偵測產生干擾現象。

17. 呼出氣體(Alveolar air) I • 就有機溶劑而言，利用呼出氣體所測定的濃度可以評估當前或近期所暴露有害物的程度。 • 有機溶劑對於血液的溶解度對呼出氣體測定有關鍵性的影響。 • 較不易溶於血的有機溶劑的呼出氣體有較高濃度，例如cyclohexane, n-hexane, 2- or 3-methylpentane, methylcyclopentane的呼出氣體濃度佔空氣中濃度百分之五十以上（在80%到100%之間），而兩者之間線性相關係數在0.96以上。

18. 呼出氣體(Alveolar air) II • 較易溶於血的有機溶劑如tolune, styrene, methyl ethyl ketone (MEK), acetone, dimethylformamide的呼出氣體濃度佔空氣中濃度百分之五十以下，而兩者之間線性相關係數在0.76與0.87之間。 • 呼出氣體中溶劑濃度會隨呼氣狀態而改變，dead space所得空氣中濃度較低，肺泡氣體中濃度較高。 • 呼出氣體之運送與保存較為困難，儘可能以可攜帶儀器直接偵測。

19. 血液(Blood) I • 由於血液的取得較具有侵犯性，生物偵測通常在尿液檢體不可行情況下，改採血液進行： • 當低暴露或生化轉換率低，尿液中代謝物未達到分析儀器可定量濃度時。 • 當尿中代謝物作為生物偵測指標物未有專一性時。 • 當無職業性暴露者尿中代謝物有相當背景濃度，可能影響低暴露評估的準確性。

20. 血液(Blood) II • 血液中有機溶劑濃度與呼出氣中偵測到者常有相同的代表性。如果在作業現場採集血樣它反應當時的暴露情形；若在作業結束16小時後採取血樣則代表前日工作累積暴露情形。 • 部份有機溶劑累積的情形也會呈現在血液中，如多氯聯苯（polychlorinaged byphenyls)、六氯苯（hexachlorobenzene)等在血液中濃度則代表暴露者生理負荷情形－即蘊藏器官內有害物之濃度或勞工之暴露史。

21. 尿液(Urine) I • 職業醫學最常用以評估內在劑量的方式即測定尿液中有害物或其代謝物之濃度。 • 對於大部分有機溶劑，尿液中生物指標物濃度隨暴露的延續而增加，到工作結束時達到最高點，然後以等比的方式遞減。 • 尿液檢體的採集時機依暴露情況、生物偵測指標物半生期及分析方法靈敏度而定。

22. 尿液(Urine) II • 尿液檢體採集的主要優點有： • 檢體的採集較不具侵犯性，勞工較能接受，也比較實際。 • 在工作結束時所採集的尿液檢體代謝物濃度，較血液中或呼出氣體中有害物濃度，不受短時間高濃度暴露（Peak Exposure)之影響。 • 一般而言，對勞工連續24小時收集尿液是不確實際，樣品通常以“一泡尿”（Spot urine)收集，可靠的暴露評估有賴於對尿液濃度加以校正。

23. 尿液(Urine) III • 尿液濃度校正通常以尿的比重或是肌酸酐濃度為基準。如果尿液的濃度太稀時（尿液比重小於1.01或肌酸酐濃度低於0.3g/L)，測定結果可能較難有一定的可信度，應另外在採取檢體進行分析。

24. 頭髮（I） • 頭髮與指甲分析取樣簡單、不痛且不需特殊專業訓練。 • 樣品容易儲存且安定不易變質。外在污染不易導入且容易清洗。 • 濃度較其他檢體高且容易使用多種分析方法準確測定。 • 除了可得到短期之變化亦可提供較長期之變化。依頭髮長度作縱向分析，亦可按月取樣分析，可知那一個月受到暴露。

25. 頭髮（II） • 雖然以同一人言變化不致很大，但不同部分之頭髮仍可能有差異性存在。大部分之研究者皆已固定於同一部位取樣，一般都在頸後。 • 不同的清洗過程，可能導致不同之分析結果，因此清洗步驟需標準化。冷燙、髮劑可能改變分析結果。

26. 指甲 • 在生物偵測上，手指甲和腳指甲較少使用。 • 一般認為腳指甲有鞋襪保護，因此受外在污染的機會比較少。 • 一般的採樣方式是十隻指甲同時剪取，混合後一起分析；但是必須注意採樣的時機與代表性的解釋。

27. 唾液 • 唾液是由唾腺所分泌，人體唾腺主要由三對唾腺所組成以及無數非成對之小腺體所組成。 • 適合以唾液當做生物偵測分析檢體之化合物，應具分子量小、極性小、不易離子化、不易與血液及唾液中之蛋白質結合並具穩定及不易代謝或衰變之特性。 • 樣品取得容易、無須藉由專業醫學人員之協助與在分析考量上其基質效應較小則是選擇唾液做為生物偵測樣品之優點。

28. 生物偵測之毒物動力學 1 濃 度 CMAX 2 C1/2 3 T1/2 時 間

29. 1 2 3 重複暴露體內劑量之累積效應

30. 生物偵測指標物之半生期與檢體採集時機(UK EH 56, 1992) • 半生期介於 2 - 10 小時者：於‘工作結束時’或‘第二天工作前’ • 半生期介於 10 - 100 小時者：於‘工作週結束時’ • 半生期大於 100 小時者：‘沒有特別限制’

31. 外在暴露、體內劑量與健康效應的關係 • 只有在外在暴露、體內劑量與健康效應三者之間的關係能夠明確的掌握時，生物偵測的結果才有實用的價值。 • 然而三者之間，常有相關性不明的情形。依據不同關係的排列組合，生物偵測的結果可能有不同的闡述方式與應用價值。

32. External Exposure ? ? InternalDose Adverse Effect • 當只有知道外在暴露與體內劑量間之關係時，生物偵測的結果可用於解釋暴露情況，但鋪能提供健康危害有關的信息。 • 生物偵測可用來評估勞工作業有害物暴露調查，但不能作為勞工健康風險評估。

33. External Exposure ? ? InternalDose Adverse Effect • 當體內劑量與健康效應之間有定量的關係時，生物偵測的內在劑量可以直接作為健康危害風險評估之用。 • 生物偵測指標物安全標準，可由劑量－效應關係建立。

34. External Exposure ? InternalDose Adverse Effect • 當體內劑量與健康效應之間無法確定有定量的關係時，生物偵測的內在劑量則需經由外在暴露值間接關連到健康效應。 • 生物偵測指標物安全標準則需由環境測定中有害物的容許濃度加以建立。

35. External Exposure ? InternalDose Adverse Effect • 當體內劑量分別與外在暴露及健康效應有定量的關係時，生物偵測的內在劑量提供外在暴露與健康效應相關信息。 • 生物偵測結果可供暴露與健康風險評估之用；生物偵測指標物安全標準可藉由劑量－效應關係直接建立，而環境測定容許濃度則需藉由生物偵測間接建立之。

36. External Exposure • 當外在暴露、體內劑量與健康效應三者之間皆有定量的關係時，生物偵測指標物安全標準與環境測定容許濃度皆可直接建立。 • 目前生物偵測暴露相關研究資料都集中在外在暴露與體內劑量的關連上，對生物偵測指標物安全標準建立具重要性的體內劑量－健康效應關係相關研究尚待加強。 InternalDose Adverse Effect

37. 採樣與分析相關議題 • 樣品收集與儲藏偵測之化合物或代謝物必須穩定的保存，避免揮發、變質、沈澱、吸附及污染現象的發生。生物偵測分析方法採用之前必須測試樣品的穩定度。 • 分析實驗室必須維持良好的分析品質策略，包括實行GLP (good laboratory practice)，使用分析SOP (standard operation procedure)，及進行實驗室內、實驗室間品質控制制度。

38. Permissible value 1 2 3 Cumulative frequency (%) Biological parameter 生物偵測結果的闡述 • 當個人之間生物偵測結果變異不大時且有相當的專一性時，生物偵測結果才可以作個人暴露或健康效應評估之用。 • 當生物偵測結果以相似暴露群為評估的基礎時，可以利用暴露分布圖加以說明。（如下圖）

39. 個人隱私與道德問題 • 生物偵測乃以人體作為累積暴露評估的對象，受測對象的觀感與合作態度會影響生物偵測進行的順利與否。 • 生物偵測過程中應不能對受測人員構成任何的健康危害。 • 生物偵測前後應與受測人員保持良好的溝通並提供充分的信息。 • 生物偵測個人結果應保密以尊重個人隱私權。

40. 各國生物偵測項目 • 美國︰鉛與鎘 • 日本︰甲苯、二甲苯、苯乙烯、正已烷、二甲基甲醯胺、三氯乙烯、四氯乙烯及三氯乙烷 • 德國︰44項 • 英國︰鉛、鎘、二（2-氯苯胺）甲烷 • 芬蘭︰鉛 • 我國︰鉛

41. 生物偵測之推行 • 美國︰「生物偵測計畫」由職業醫師、工業安全衛生師﹒﹒﹒進行。 • 日本︰勞動省工業安全衛生部門執行。 • 英國︰職業醫師、工業安全衛生師或檢查員要求執行。 • 芬蘭、德國︰職業醫師。 • 我國︰鉛作業每年進行健檢時執行。

42. 檢體採集、實驗室分析與管理 • 除我國由健檢醫護人員採集外，其他各國均由駐廠醫護人員取樣。 • 美國︰ • 由工廠內部實驗室或外部（由CDC認證或CAP能力比試)之實驗室分析 • 生物偵測之結果可來回答問題、衛生管理、流行病學研究用，但不能做職業病診斷之依據。

43. 檢體採集、實驗室分析與管理 • 日本︰ • 由七家指定實驗室分析（外部品保計畫） • 生物偵測結果為工人健康狀況指標，並提送日本「勞動標準檢查局」管理。 • 英國︰ • 由大型檢驗中心實驗室分析（外部品保計畫） • 英國管理情形與美國類似，但態度上沒有美國積極。

44. 檢體採集、實驗室分析與管理 • 德國與芬蘭︰ • 由國家實驗室分析（國家分析品保系統） • 生物偵測結果不只用於管理，並作為各公司分擔職業安全衛生保險費用的依據。 • 我國︰ • 由衛生署指定醫院檢驗實驗室分析，同時由勞委會進行血中鉛盲樣測試，確認實驗室之分析能力。 • 生物偵測結果用於工廠作業環境評估與改善參考及流行病學研究。

45. 參考文獻 • 張吳名任，1993，「由勞工健康保護規則及國外有關制度探討我國生物偵測技術之建立」，勞工安全衛生研究所研究報告。 • Aitio, A., Jarvisalo, J., Riihimaki, V., Hernberg, S., 1988, “Biological Monitoring in Occupational Medicine Principles and Practical Applications”, 2nd Ed., Medical Publishers Inc., pp 178-185. • Bernard, A., Lauwerys, R., 1987, “General Principles for Biological Monitoring of Exposure to Chemicals” in “Biological Monitoring of Exposure to Chemicals, Organic Compounds”, Ho, M.H. Ed., John Wiley & Sons, pp 1-16.