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造血和淋巴组织肿瘤 骨髓形态学分型新进展

造血和淋巴组织肿瘤 骨髓形态学分型新进展. 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市血液学研究所 熊树民. 由于白血病细胞起源、分化 和生物学行为不同，构成了白 血病的异质性，因此急性白血 病的全面、正确分型是准确、 及时治疗的前提。. 传统的白血病诊断和分型主要依据骨髓涂片中血细胞形态和分类及化学染色检查来确定的。根据白血病自然病程长短将白血病分为急性和慢性两大类；按细胞起源不同又可分为髓细胞系、淋巴细胞系以及特殊类型等不同类型白血病 。. 随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。.

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造血和淋巴组织肿瘤 骨髓形态学分型新进展

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  1. 造血和淋巴组织肿瘤骨髓形态学分型新进展 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市血液学研究所 熊树民

  2. 由于白血病细胞起源、分化 和生物学行为不同，构成了白 血病的异质性，因此急性白血 病的全面、正确分型是准确、 及时治疗的前提。

  3. 传统的白血病诊断和分型主要依据骨髓涂片中血细胞形态和分类及化学染色检查来确定的。根据白血病自然病程长短将白血病分为急性和慢性两大类；按细胞起源不同又可分为髓细胞系、淋巴细胞系以及特殊类型等不同类型白血病。传统的白血病诊断和分型主要依据骨髓涂片中血细胞形态和分类及化学染色检查来确定的。根据白血病自然病程长短将白血病分为急性和慢性两大类；按细胞起源不同又可分为髓细胞系、淋巴细胞系以及特殊类型等不同类型白血病。

  4. 随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。随着血液病在发病机理、诊断方法以及治疗手段等方面的进展，急性白血病的诊断技术也有很大发展，急性白血病的分型基本上分三个阶段。

  5. 表1 急性白血病分型的三个发展阶段 FAB分型 1976（M） MIC分型 1986（MIC） WHO分型 2001（MICM） 2008（MICM)

  6. 一、急性白血病FAB分型

  7. FAB分型法依据白血病细胞的形态学将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）两大类型。ALL根据细胞大小及形态又分为L1～L3三种亚型、AML按细胞类型不同又分为M1～M7七型。FAB分型法依据白血病细胞的形态学将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）两大类型。ALL根据细胞大小及形态又分为L1～L3三种亚型、AML按细胞类型不同又分为M1～M7七型。

  8. 急性淋巴细胞白血病(ALL)L1以小细胞为主，大小较一致，染色质较 粗，核仁小不清，胞质量少。L2 以大细胞为主，大小不一，染色质较疏 松，核仁较大，1至多个，胞质量中等。L3以大细胞为主，大小较一致，染色质细 点状均匀，核仁1至多个且明显，胞质 嗜碱，空泡易见。

  9. 急性髓细胞白血病(AML)M1原始粒细胞白血病未分化型M2分两型，M2a原始粒细胞白血病部分分化型；M2b以异常的中性中幼粒细胞增生为主M3颗粒增多的早幼粒细胞白血病 由于颗粒大小不等又分为两型，即M3a(粗颗粒型) M3b(细颗粒型）M4粒-单核细胞白血病，此型白血病骨髓中及外周血中 有粒系及单核细胞系两种细胞均增生M5单核细胞白血病，根据分化程度，又分为M5a(未分 化型) 及M5b(部分分化型) M6红白血病M7巨核细胞白血病

  10. 各型急性白血病细胞的化学染色特征POX PAS NAS－DCE NAS－DAE （＋NaF） NAP急淋（L1-L3） (-) (+)～(+++) (-) (-)～(+) 不抑制 ↑ 急粒（M1 M2） (-)～(++) (-)～(+) (+)～(++) (-)～(+) 不抑制 ↓急早幼粒（M3）(+++)～(++++)(+)～(+++) (++)～(+++) (+)～(+++) 不抑制 ↓ 急粒单（M4） (-)～(++) (-)～(++) (-)～(++) (+)～(+++) 部分抑制 ↑或↓急单（M5） (-)～(+) (-)～(++) (-)～(±) (++)～(+++) 抑制 ↑或↓红白血病（M6 ）(-) (+)～(+++) (-) (-) ↓ 幼红细胞 急巨（M7） (-) (+)～(+++) (-) (-) ↓

  11. 二、白血病MIC分型

  12. 常规采用的FAB分型法简单易行，至今仍是AL诊断分型的基本手段。然而，白血病细胞高度异质性，形态上复杂多变，尤其对分化差或混合性白血病单凭细胞形态学分型有一定困难。加之，细胞水平的观察属于直观判断，其准确程度与检测人员的经验有关，带着主观因素，其诊断符合率大约 60%～70%。

  13. 1986年FAB协作组提出了MIC分型法•形态学 (morphology，M)、 •免疫学 (immunology，I)、 •细胞遗传学( cytogenetics，C)，该分型法以形态学为基础、免疫学和细胞遗传学作补充，相互结合，使分型更趋精确。

  14. 随着免疫学的发展，人们对白细胞分 化和白血病细胞的来源认识不断完善。白血病细胞能保持正常血细胞各个分化时期的抗原特征，较准确地鉴别AL的类型、指导治疗判断预后。1982年11月在巴黎召开第一届人类白血病分化抗原会议，同意并批准使用分化群（clusters of differentiation，CD）作为白细胞分化抗原的命名。以后又陆续新增加了多种CD，并在分化抗原的功能研究方面获得许多新的突破。

  15. 急性白血病分类常用的单克隆抗体 造血祖细胞 CD34,HLA-Dr,TdT,CD45 B淋巴细胞系 CD19,CD20,CD22*,CD79α* T淋巴细胞系 CD2,CD3*,CD5,CD7 髓细胞系 CD13,CD33,CD15,MPO*, CD117 红细胞系 抗血型糖蛋白A，抗血红蛋白A 巨核细胞系 CD41,CD61,FⅧ 注：*：胞浆表达。

  16. 混合型白血病 混合型白血病是一组十分异质性疾病，单纯依据形态学很难确诊，免疫学分型在诊断中起重要作用。该病发生率仅占白血病的1.2%～1.5%，疗效差、完全缓解(CR)率低、生存期短、预后不良。 急性混合型白血病的白血病细胞表达1种细胞系以上的免疫学标记，常为淋巴细胞系和髓细胞系。该病包括双表现型白血病、双细胞系白血病以及细胞系转变型三系表型。

  17. 三、造血组织肿瘤与 淋巴组织肿瘤WHO分型

  18. 随着分子遗传学和分子生物学(molecular biology，M)研究的不断拓宽，正显示染色体核型变化与基因异常密切相关，并在急性白血病发病机理的研究及新型治疗手段的靶向疗法等方面呈现令人瞩目的前景。国际血液学家及血液病理学家2001年3月里昂会议上的造血和淋巴组织肿瘤的WHO分类法，应用MICM分类技术力求反映疾病本质，成为国际上一种新的分类标准。2008年在这分型基础上又做进一步的修改、完善。

  19. 髓细胞系恶性肿瘤 2001年分型根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学以及临床特 征WHO分型法将髓系肿瘤分为 骨髓增生性疾病（MPD） 骨髓增生异常/骨髓增生性疾病 （MDS/MPD） 骨髓增生异常综合征（MDS） 急性髓细胞白血病（AML） 四大类。

  20. （一）骨髓增生性疾病（MPD） • MPD是克隆性干细胞疾病的一种，特征为“有效”造血致使一系或多系外周血细胞增高，通常有脾大，骨髓有核细胞显著增生，细胞较成熟，无明显病态改变。

  21. PH染色体[t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL]阳性 的慢性髓系白血病（CML） 慢性中性粒细胞白血病（CNL） 慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综征 （CEL/HES） 真性红细胞增多症（PV） 慢性原发性骨髓纤维化（伴髓外造血） （CIMF） 原发性血小板增多症（ET） 不能分类骨髓增生性疾病

  22. 2008年分型将MPD改为 骨髓增生性肿瘤(MPN)： 1，伴BCR-ABL阳性的CML 2, 慢性中性粒细胞白血病 3，真性红细胞增多症 4，原发性骨髓纤维化 5，原发性血小板增多症 6，慢性嗜酸粒细胞白血病 7，肥大细胞增生症 8，不能分类的骨髓增生性肿瘤

  23. （二）骨髓增生异常/骨髓增生 性肿瘤(MDS/MPN） • MDS/MPN是一种克隆性造血干细胞疾病，特点表现为MDS与MPN • 交叠，有多种“有效”造血及病态造血存在。

  24. .慢性粒-单核细胞白血病（CMML）.不典型慢性髓系白血病（aCML）.幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）.不能分类的MDS/MPN.慢性粒-单核细胞白血病（CMML）.不典型慢性髓系白血病（aCML）.幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）.不能分类的MDS/MPN

  25. （三）骨髓增生异常综合征（MDS） • MDS也是克隆性疾病，以无效造血为其特征引起血细胞减少，骨髓及血象一至多系细胞病态造血。

  26. 维也纳会议指出,MDS代表了一组异质性髓系肿瘤,特点是髓系细胞分化和(或)成熟异常、造血功能衰竭及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病(AML)转化。显然,该定义明确了MDS的病理本质是肿瘤性疾病,“异质性”限于肿瘤性疾病内部。

  27. 由于MDS有极大的异质性,MDS的诊断没有“金标准”。因此MDS的诊断必须是 排除诊断 综合诊断

  28. MDS的特点是红,粒,巨核系造血细胞 克隆性增殖,骨髓增生正常或活跃。由 于无效造血引起多种多样细胞减少,最 常见是贫血.病变细胞生成亦伴有骨髓 与外周血细胞形态学的异常。 原发性MDS， 40%-50%有染色体异常， 继发性MDS达80%，多见染色体异常 为，-5，5q-，+8，20q-，-7，7q-， del7q ，后三者预后差。

  29. MDS的血细胞病态造血 细胞系别 外周血 骨髓 红细胞系 红细胞大小不一，见大红细胞， 明显增生(>60%),少数可增生低下 可出现幼红细胞，也有类似骨 （<5%）；巨幼变；多核或母子核 髓红细胞的异常 红细胞；核碎裂；晚幼红脱核障碍； H-J小体、卡波环、嗜碱性点彩、多 染性红细胞；出现环形铁幼粒细胞 粒细胞系 可出现幼粒细胞，也有类似骨 胞质中颗粒过多、减少或缺如；核 髓粒细胞异常 分叶过多或过少(假Pelger-huet畸 形）；中、晚幼粒细胞或中性杆状 核呈双核形；环形核中性粒细胞； 巨核细胞系 巨大血小板及病态颗粒； 小（微）巨核细胞；大单圆核巨核 可出现小巨核细胞、巨核细胞 胞；多核巨核细胞；巨型血小板 碎片

  30. 亚型名称 外周血象 骨髓象 难治性贫血 （refractory anaemia，RA） 贫血；未见或罕见原始细胞 仅红系增生异常，原始细胞<5%，环形铁粒幼细胞<15% 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞 (refractory anaemia with ringed sideroblast，RARS） 贫血；未见或罕见原始细胞 仅红系增生异常，原始细胞<5%，环形铁粒幼细胞≥15% 难治性血细胞减少伴多系增生异常 （refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD） 血细胞减少（两系或全系）；未见或罕见原始细胞；未见Auer小体；单核细胞<1×109/L 两种或多种髓系细胞增生异常≥10%；原始细胞<5%；未见Auer小体；环形铁粒幼细胞<15%

  31. 难治性血细胞减少伴多系增生异常和环形铁粒幼细胞难治性血细胞减少伴多系增生异常和环形铁粒幼细胞 （refractory cytopenia with multilineage dysplasia and ringed sideroblast，RCMD-RS） 血细胞减少（两系或全系）；未见或罕见原始细胞；未见Auer小体；单核细胞<1×109/L 两系或多系细胞增生异常≥10%；环形铁粒幼细胞≥15%；原始细胞<5%；未见Auer小体 难治性贫血伴原始细胞增多1型 （refractory anaemia with excess blasts-1，RAEB-1） 血细胞减少；原始细胞<5% ；未见Auer小体；单核细胞<1×109/L ； 单系或多系细胞增生异常；原始细胞5%～9%；未见Auer小体 难治性贫血伴原始细胞增多2型 （refractory anaemia with excess blasts-2，RAEB-2） 血细胞减少；原始细胞5%～19% ；Auer小体（±）；单核细胞<1×109/L； 单系或多系细胞增生异常；原始细胞10%～19% ； Auer小体（±）

  32. （四）急性髓细胞白血病（AML）

  33. AML是髓系原始细胞克隆性增生疾病，WHO分型的MDS中已取消MDS-RAEBT亚型，将原始细胞≥20%即归于AML范畴内。虽然多年来AML分型均应用细胞形态为主的FAB分类法，2001年WHO分型将AML分为四亚型。 伴有重现性遗传学异常的AML伴有病态造血的AML治疗相关的AML和MDS不另作分类的AML

  34. 1．伴有重现性遗传学异常的AML（1）伴有t(8;21)(q22;q22)AML,AML1（CBFα）/ETO的AML （2）伴有inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),CBFβ/MYH11的骨髓嗜酸粒细胞增多的AML（3）伴有t(15;17)(q22;q11-12),PML/RARα及变异的急性早幼粒细胞白血病（APL） （4）伴有11q23(MLL)异常增生的AML

  35. 2008年分类将此类AML有所增加 1, AML with t (8;21) (q22;q22); RUNX1T1 2, AML with inv (16) (p13.1q22) or t (16;16) (p13.1;q22); CBFB-MYH11 3, APL with t (15;17) (q22;q12); PML-RARA 4, AML with t (9;11) (P22;q23); MLLT3-MLL 5, AML with t(6;9) (p23;q34); DEK-NUP214 6, AML with inv (3) (q21q26.2) or t (3;3) (q21;q26.2); RPN1-EVI1 7, AML (megakaryoblastic) with t (1;22) (p13;q13); PBM15-MKL1 8, AML with mutated NPM1 9, AML with mutated CEBPA

  36. 2．伴有多系血细胞增生异常的 急性髓细胞白血病（1）由MDS或MDS/MPD转化而成 （2）发病前无MDS病史

  37. 3．治疗相关的AML和MDS（1）与烷化剂相关（2）与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关 （一些可以是淋巴系）（3）其他

  38. 4．不另作分类的AML（1）微分化AML （2）未成熟AML （3）有成熟AML （4）急性粒-单核细胞白血病 （5）急性单核细胞白血病 （6）急性红白血病 （7）急性巨核细胞白血病 （8）急性嗜碱细胞白血病 （9）伴骨髓纤维化的急性全髓增生 （10）髓细胞肉瘤

  39. 淋巴细胞系恶性肿瘤WHO将淋巴系统恶性肿瘤分为B细胞恶性肿瘤、T细胞和NK细胞恶性肿瘤以及霍奇金淋巴瘤三大类。 恶性淋巴瘤和淋巴细胞白血病均属此范畴内，许多淋巴肿瘤既可出现在实体肿瘤中，亦可表现为血液肿瘤，因此 慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤 淋巴母细胞白血病和淋巴母细胞淋巴Burkitt白血病和Burkitt淋巴瘤 仅是同一肿瘤的不同表现。

  40. 在B细胞肿瘤和T/NK细胞肿瘤 分类中又可分为两大类型： 前体（淋巴母）淋巴细胞肿瘤 成熟（外周性）淋巴细胞肿瘤 前者指淋巴细胞分化的早期阶段起源的肿瘤 后者是分化成熟阶段来源的肿瘤我们仅介绍与骨髓诊断有关的淋巴肿瘤。

  41. 淋巴组织肿瘤WHO分类 B细胞肿瘤 T细胞和/NK细胞肿瘤 霍奇金淋巴瘤（霍奇金病）

  42. B细胞肿瘤 前体B细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL） 成熟（周围）B细胞肿瘤 B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（B-CLL/SLL） B-细胞幼淋巴性细胞白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） Burkitt淋巴瘤（BL） 多毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，±绒毛状淋巴细胞（SMZL） 结外边缘区B细胞淋巴瘤，MALT型（MALT-MZL） 结型边缘区B细胞淋巴瘤，±单核细胞样B细胞（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

  43. T细胞和NK细胞肿瘤 前体T细胞肿瘤 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL/ALL） 成熟（周围）T细胞肿瘤 T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL） T-大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞/淋巴瘤（ITCL） 肝脾γδT细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病/Sezary综合征（MF/SS） 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）

  44. 霍奇金淋巴瘤（霍奇金病） 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL） 经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤，1和2级（NSHL） 富于淋巴细胞经典霍奇金淋巴瘤 混合细胞型霍奇金淋巴瘤（MCHL） 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤（LDHL）

  45. 谢 谢！

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