1 / 19

A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:

A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:. kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémek között kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel védelem a fémtoxicitással szemben toxikus fémkomplex az életkor hatása (pl. magzati vagy öregkorban) genetikai hatások.

gwyn
Download Presentation

A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők:

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. A fémionok toxicitását befolyásoló tényezők: • kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémek között • kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel • védelem a fémtoxicitással szemben • toxikus fémkomplex • az életkor hatása (pl. magzati vagy öregkorban) • genetikai hatások

  2. Fémek toxicitását befolyásoló tényezők: • Életkor hatása • Magzatkori hatások: • a placentán keresztül az ólom felszívódása igen gyors • MeHg átjut a placentán, a szervetlen higany alig • a placenta nem engedi át a kadmiumot, valószínűleg metallotioneinben kötve visszatartja • Öregkori hatások: • menopausa és osteroporosis időszakában a csontban akkumulálódott ólom felszabadulása fokozódik • az ólom hem metabolizmusára gyakorolt hatása jelentősebb volt állatkísérletekben

  3. Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Metallotioneinek A metallotioneinek az emberben, állatokban és növényekben (fitokelatinok) is megtalálható viszonylag kis molekulatömegű (6-7 kDa) fehérjék, melyek klaszter szerkezetben képesek szoft fémionokat (CuI, ZnII, CdII, Hg2II, HgII, AgI és CoII) megkötni. Kén- és fémtartalmuk igen nagy, 10% körüli értéket ér el. Általában két klaszterből (3M-3S és 4M-5S) épülnek föl, ahol a fémionok Cys-tiolátokon keresztül koordinálódnak. A polipeptid részre jellemző a Cys-X-Cys szekvencia ismétlődése, ahol X egy ciszteintől eltérő aminosavszekvenciát jelöl. Az ábra középső részén a 12 terminális és 8 híd ciszteinát oldallánc köt összesen 7 Cd2+-iont, egy szék konformációjú [3M-3S] klaszterben (Cd3S9) és egy adamantán konformációjú [4M-5S] klaszterben (Cd4S11).

  4. Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Metallotioneinek • Alapfunkciójuk függ az élő szervezettől és a fehérjevariánstól: • Mint fémtárló molekulák elsősorban a réz és a cink homeosztázisában (fémionháztartásában) vesznek részt. • Mint méregtelenítő molekulák a nem kívánatos szoft fémionok (mint a CdII, a HgII, az AgI és az AuI) eltávolításában aktívak. • Szintézisüket a létfontosságú Zn és Cu, de egyes toxikus fémionok is, mint a Cd indukálják. • Szervetlen-Hg igen, de szerves-Hg nem indukálja a metallotioneinek képződését.

  5. Kölcsönhatás fémkötő fehérjékkel: Ólom vagy bizmut behatás esetén gyakran egy védekező fém-fehérje komplex képződik a sejtmagban a vese tubulusokban és ebben a formában kiválasztják ezen mérgező fémeket. Ezek a fehérjék Asp és Glu aminosavakban gazdagok; a fehérjék eredete eléggé bizonytalan. Alkohol: Ólom Nagyon hasonló biológiai hatásaik vannak: a hem bioszintézisére, a mitokondrium energia metabolizmusára, a máj funkcióira → közös biológiai folyamatokat támadnak. Higany Az etanol inhibiálja a katalázt és ezáltal a Hg méregtelenedési folyamatát .

  6. Kölcsönhatás létfontosságú és toxikus fémionok között: • Kalcium: • Pb: helyettesíti a kalciumot sok létfontosságú folyamatban: Ca/Na ATP pumpa; Ca-kötő fehérjékben (pl. a kalmodulinban helyettesíti) • mitokondriumban gátolja a Ca2+ felvételét • Cd: helyettesíti a kalciumot a csontban (itai-itai kór = "ouch ouch sickness"); csökkenti a Ca2+ felvételét a GI (gasztrointesztinális) traktusban • Cink: • Pb: növeli a cink kiválasztást • a cinkhiány fokozza az ólom felvételét • az ólom helyettesíti a cinket egyes cinktartalmú enzimekben • (d-aminolevulinsav) • Cd, Hg: a cink csökkenti a Cd2+ és a Hg2+ nefrotoxikusságát a metallotionein képződés indukcióján keresztül

  7. Fémek eloszlása a biológiai rendszerekben: Fémionok: [M(H2O)n] (pl. alkáli, alkáliföldfém) bioligandumokkal gyenge kölcsönhatásra képesek átmenetifémek nem, mert kölcsönhatnak (hard-szoft) Kis molekulatömegű (l.m.m) fémkomplexek: [MLn]; [ML1L2] labilis, dinamikus egységek mobilis transzporter molekulák a fémion szervezetben való eloszlását biztosítják Nagy molekulatömegű (h.m.m) fémkomplexek: pl. ferritin, cink-ujj fehérjék kevésbé labilisak, specifikus kötődés a fémion nehezebben mobilizálható belőlük Fémionok, l.m.m fémkomplexek egy része a biomolekulák működését koordinációjuk révén megzavarja → toxikus hatás

  8. A toxikus anyagok kockázati becslése: • A kockázatbecslés a toxikus anyagok egészségre gyakorolt kockázati értékelésével foglalkozik és vizsgálja a: • veszély azonosítását (a megtámadott szervet, a populációt, a hatásokat, behatás módját) • dózis-válasz összefüggést (kvantitatív összefüggést keres a behatás mennyisége, mértéke, tartama és az okozott hatás között) • behatás becslését (a populáció meghatározása, a dózis és a forrás megbecslése a behatás körülményeitől függően: biomonitorozás, a behatás modellezése) • kockázat jellemzését (a hatás valószínűségének és természetének kvalitatív vagy kvantitatív jellemzése; a kockázatbecslés bizonytalanságának az értékelése)

  9. A veszély azonosítása • a behatás ideje:akut, krónikus • a behatás módja/útja: belégzés, emésztés • az érintett populáció: gyermekek, férfiak, nők • A kritikus hatás azonosítása • Asszerves-As: bizonyos tengeri élőlényekben sok fordul elő, emberi szervezetre nem ártalmas mert könnyen kiválasztja • szervetlen-As: karcinogén (belélegezve tüdőrákot okoz; szájon át bejutva bőr- és egyéb rákfajtákat idéz elő) • Hgszerves-Hg: igen toxikus és az idegrendszere hat • szervetlen-Hg: kevésbé toxikus és a vesét támadja meg

  10. Pb különösen veszélyes magzatokra, újszülöttekre és gyerekekre (neurotoxikus) nagyobb koncentrációban férfiakban terméketlenséget idéz elő, nőknél neurológiai zavarokat okoz (?) A toxikus anyag kémiája: PbS – galenit (ólomérc) rosszul oldódik, bányászokra veszély PbO – jobban oldódik, könnyebben felszívódik (benzin ólmozása) Az utóbbi 15 évben jelentősen csökkent a környezetünk ólomterhelése: tudunk tenni a környezet védelme érdekében!

  11. Dózis–válasz összefüggés: Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.

  12. Dózis–válasz összefüggés: Fémekre a dózis-válasz összefüggés gyakorta összetett, mivel a fémek egy része létfontosságú hatással is bír egy adott koncentrációtartományban, ezért szemléletesebben fejezi ki a dózis-hatás összefüggést a pozitív fiziológiai hatást mutató diagram.

  13. Dózis–válasz becslés karcinogén fémekre:

  14. A behatás becslése: • A populáció becslése: Nagy As koncentráció az ivóvízben (az USA nyugati partvidéke, Chile, Mexikó, Argentína, Taiwan; Magyarországon: Békés, Csongrád megye egy része ) • A forrás becslése: • Biomonitorozás: A fémeket viszonylag könnyű azonosítani és kvantitatívan mérni a különböző biológiai anyagokban (vizelet, vér plazma, tej, haj, fogak, csontok, egyéb szervek) mivel metabolikus változásokon nem nagyon mennek át. • Fémek eloszlása és akkumulálódása a szervekben • Modellezés: • Lehetséges esetekre vonatkozó hatás és farmakokinetiai becsléseket adnak. A modellek egyes becsült részletei valós adatokkal validálhatók.

  15. Az O’Flaherty ólom modell levegő táplálék víz talaj/por táplálékfelvétel belélegzés felszívódás a bélből felszívódás a tüdőből teljes felszívódás vérplazma vörösvértestek csontok vese máj egyéb szöveti perfúzió kiválasztás a vizeletbe kiválasztás a székletbe

  16. A kockázat jellemzése: • Egy konkrét esetre vonatkozólag a kockázat jellemzése kiterjed: • A rákkeltő hatás nagysága a kockázatnak kitett populációban. • A rákkeltő hatás eloszlása a populációban. • Az egyének száma a különböző rákkeltő hatás kockázati szinteken. • A nem-rákos hatások valószínűsége és súlyossága az egyes hatásra fogékony populációkban. • A fémek közötti potenciális kölcsönhatások, aminek az egyének ki lehetnek téve. • Az általános értékelés kvalitatív és kvantitatív megbízhatósága. A kockázat jellemzésének a bizonytalanságra és a változékonyságra is ki kell terjednie.

  17. A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága:

  18. A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága: • Konkrét példa: Arzén a talajban • A környezetvédelmi hatóságok (pl. EPA az USA-ban) különböző szennyezettségi szintértékeket határoznak meg a veszélyeztetettség fokának megállapításához. • Például a talaj As szennyezettsége okozta rák kockázatának becsléséhez (10-6, 10-5 és10-4) • 30 éves behatás (6 év gyerekkor, 24 év felnőttkor) • 350 nap/év gyerekkorban: 200mg/nap; felnőttkorban: 100mg/nap talajfogyasztás • → 0,37×10-6-37×10-4 ppm As a talajban

  19. A kockázatjellemzés bizonytalansága és változékonysága: • Konkrét példa: Arzén a talajban • Bizonytalanságai: • az As karcinogén hatásának népcsoporttól való függésének bizonytalansága (taiwani adatokat használtak az USA-ban) • ugyanazt a biohozzáférhetőségi faktort használták a számoláshoz, mint a víznél, ami azért nem megalapozott • Következtetés: • a kockázatbecslés túlzó, bizonytalansága nagyon nagy, fölösleges költséges beavatkozásokat ír elő (pl. talajremediáció) • Hasonlóan problematikus a vizek As-tartalmára vonatkozó szigorú EU előírás magyarországi automatikus alkalmazása.

More Related