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复发性流产病例讨论

复发性流产病例讨论. 江门市计划生育服务中心 陈建明 2012 年 12 月 2 日. 复发性流产的定义和分类 自然流产：是指在孕 28 周之前、胎儿体重不足 1000g 的妊娠物自然丢失。 复发性流产（ RSA ， 旧称习惯性流产）：自然流产连续发生 3 次或 3 次以上。 国内认为连续 2 次或 2 次以上的自然流产（ 包括IVF后自然流产 )即为复发性流产。. 复发性流产各种病因及所占比例. 3%-6%. 遗传因素. 解剖因素. 12%-15 %. 复发性流产 病因分布. 内分泌因素. 10%-20%. 感染因素. 5%-10%. 免疫因素.

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复发性流产病例讨论

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  1. 复发性流产病例讨论 江门市计划生育服务中心陈建明 2012年12月2日

  2. 复发性流产的定义和分类 自然流产：是指在孕28周之前、胎儿体重不足1000g的妊娠物自然丢失。 复发性流产（RSA，旧称习惯性流产）：自然流产连续发生3次或3次以上。 国内认为连续2次或2次以上的自然流产（包括IVF后自然流产)即为复发性流产。

  3. 复发性流产各种病因及所占比例 3%-6% 遗传因素 解剖因素 12%-15 % 复发性流产 病因分布 内分泌因素 10%-20% 感染因素 5%-10% 免疫因素 >60%

  4. 根据流产的发病机制，目前将与免疫有关的复发性流产分为自身免疫型复发性流产和同种免疫型复发性流产两大类。 自身免疫型复发性流产约占复发性流产的1/3；同种免疫型复发性流产约占复发性流产的2/3，是复发性流产的主要病因类型。

  5. 复发性流产病例讨论1 • 女性、32岁，丈夫36岁（精液检查正常）。结婚5年， 均为初婚 ，性生活正常。 • 月经初潮12岁，周期3-8/45-90天--，量少，偶痛经，无性交痛，G3P0R3, 闭经76天。 • 怀孕3次，孕5-8周胚胎停育，B超见胚芽，未见胎心搏动，行清宫术；末次流产于1年前。

  6. 内分泌检查 • ①1年前基础性激素检查（月经第3天） • LH 17.30IU、 FSH6.11IU (LH/FSH≥2.83) • E2 63.5ng/ml、PRL279IU • P 0.83ng、 T0.87ng • ②甲状腺功能5项检查正常

  7. 下一步的检查应该是什么？ • ①查体：身高158cm、体重65kg，BMI=26 • 腋部、上下肢、外阴轻度多毛，乳头有多根长毛，无溢乳；面部痤疮，皮脂溢。 • ②妇科检查：阴毛多，其余正常。 • 体重指数BMI：体重kg/身高m2 65÷(1.58×1.58) ＝26 • ≥23为超重，≥25诊为肥胖，＞30为Ⅰ度肥胖， • 35为Ⅱ度肥胖，≥40为Ⅲ度肥胖；＜18.5为低体重。

  8. ③阴道B超（闭经76天）： • 子宫大小正常，每侧卵巢5-7mm卵泡12- • 14个。 • ④输卵管造影：子宫正常、双侧输卵管通畅 • ⑤实验室检查： • 封闭抗体阴性、抗心磷脂抗体（ACA）和β2-GP-ⅠAb阴性 • 免疫三项正常、不育抗体6项正常

  9. 甲功3项及甲状腺抗体2项正常 • 性激素检查（闭经76天）： • LH 10.50IU、 FSH4.2IU (LH/FSH≥2.5) • E2 42.5ng/ml、PRL320IU • P 0.67ng、 T0.92ng（未查游离睾酮）

  10. D-二聚体130μg/L、PT和APTT等正常 • 血脂升高，低密度脂蛋白升高、胆固醇高 • 空腹血糖及胰岛素正常 • 染色体46XX（丈夫46XY） • 优生10项阴性 • 衣原体、淋菌、BV阴性

  11. 问题： • 1、流产的主要原因是什么？ • 2、多囊卵巢综合征的诊断依据 • 3、复发性流产的诊断 • 4、综合治疗方案

  12. 答：流产的主要原因是 • 根据病史及流产3次，结合目前已经做的检查，初步判断流产原因有： • 1、多囊卵巢综合征是流产的原因之一 • 2、封闭抗体缺乏是复发性流产的主要原因

  13. 多囊卵巢综合征的诊断依据？ • 临床特征： • 主要表现为多毛、肥胖、无排卵、月经失调或闭经、不孕、双侧卵巢增大呈多囊样改变、雄激素升高、胰岛素抵抗。 LH/FSH比值≥2～3（符合亚洲人标准）。

  14. 多囊卵巢综合征鹿特丹标准 • 1、稀发排卵或无排卵； • 2、高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症 • 3、卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径 2～9mm卵泡≥12个，和/或卵巢体积 ≥10ml

  15. 多囊卵巢综合征鹿特丹标准 上述3条中符合2条，在排除了其他原 因引起的高雄激素血症后（先天性肾 上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄 激素的肿瘤等），即可作出PCOS诊断。

  16. 2011年中国PCOS最新诊断标准 • 中华人民共和国卫生部2011年7月1日发布，自2011年12月1日实施。 • 1．疑似PCOS 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的一项：

  17. ⑴高雄激素的临床表现或高雄激素血症； • ⑵超声表现为PCO。 • 2．确诊PCOS 具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。

  18. 3．排除疾病 迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常 、高催乳素血症。

  19. 治疗方案是什么？ • 1、调整膳食结构、改变饮食 • 习惯，锻炼身体，减肥。 • 2、口服优思明、二甲双胍 • 三个周期，复查性激素。 • 3、淋巴细胞主动免疫治疗

  20. 具体治疗措施 • 一、优思明：月经1-21天口服，连服3个周期；同时口服二甲双胍0.25-0.5、 tid。 • 二、主动免疫治疗：丈夫供血，每2周淋巴细胞主动免疫治疗一次，4次一疗程，一疗程结束后2周复查封闭抗体转阳，促排卵治疗。

  21. 具体治疗措施 • 三、诱发排卵 • 1、CC：月经5-9天，每天50mg；同时口服阿司匹林50mg/d，连服20天;口服叶酸片。 • 2、HMG：月经10天开始，每天75IU肌注，卵泡大于18mm肌注HCG10000IU。 • 3、补充黄体：排卵后开始口服地屈孕酮，每天1-2片，连服12-14天，或隔2-3日注射HCG2000IU，共3-5次。

  22. 该病例早孕时检验项目及结果 • 促排卵3个周期后妊娠，停经35天检查： • β-HCG460IU，隔日检查850IU • P25ng/ml • ACA二项阴性、β2-GP-ⅠAb阴性 • D-二聚体140μg • NK细胞及B淋巴细胞小于12%

  23. 保胎措施： • 1、一般药物：VitE、叶酸、固肾安胎丸等。 • 2、内分泌药物：肌注黄体酮40mg/d，HCG 2000-5000IU/d。 • 3、低分子肝素钙5000-10000IU/d，下腹部皮下注射。

  24. 低分子肝素对滋养细胞增殖存在双向作用，剂量依赖。在治疗剂量范围内，低分子肝素对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用，但在显著高于体内用药浓度的时候，低分子肝素则起到了抑制的作用。低分子肝素对滋养细胞增殖存在双向作用，剂量依赖。在治疗剂量范围内，低分子肝素对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用，但在显著高于体内用药浓度的时候，低分子肝素则起到了抑制的作用。 • 低分子肝素可以影响滋养细胞分泌HCG的水平，治疗剂量的低分子肝素可以促进滋养细胞增长。

  25. 肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合。肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合。 • 体外试验显示，肝素可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。因此，肝素的应用不仅能防止血栓形成，而且可改善APS患者、尤其是APS孕妇及其胎儿状况。

  26. β-HCG值增长正常、B超检查胚胎发育正常后低分子肝素减量或逐渐停用，每天或隔日肌注HCG 2000IU和黄体酮20mg。逐渐停用HCG和黄体酮，改为口服地屈孕酮10mg、bid（安琪坦0.1、bid，益玛欣0.1、bid)，孕12周停药。 • 该病例注射低分子肝素钙三周后监测β-HCG、P、凝血功能及B超均正常，再用两周复查无异常后停药。

  27. 治疗要点 • 1、PCOS和RSA治疗可以同步进行。 • 2、PCOS肥胖者治疗主要是减重、锻炼、选择恰当的抗雄激素避孕药，胰岛素抵抗者口服二甲双胍类药物。 • 3、封闭抗体缺乏者给予淋巴细胞主动免疫治疗。

  28. 4、封闭抗体转阳后自然受孕或促排卵助孕。 • 5、早孕后及早检查HCG、P、E2、B超，了解胚胎发育情况。 • 6、胚胎发育不良或HCG、P增长缓慢者，常规注射HCG、黄体酮，使用低分子肝素钙、免疫球蛋白被动免疫治疗。 • 保胎措施用至12周左右。

  29. 复发性流产病例讨论2 • 女性、30岁，丈夫34岁（精液检查正常） • 结婚6年，均为初婚，性生活正常。 • 月经初潮14岁，周期4-5/26-28天，量中等，无痛经。

  30. 怀孕4次，2次于孕6-8周见胎心搏动后胚胎停止发育，1次孕7周见胎心，停经10周胚胎停育；末次怀孕于2年前，左侧输卵管妊娠未破裂，腹腔镜切除左输卵管。怀孕4次，2次于孕6-8周见胎心搏动后胚胎停止发育，1次孕7周见胎心，停经10周胚胎停育；末次怀孕于2年前，左侧输卵管妊娠未破裂，腹腔镜切除左输卵管。 • 身高164cm、体重55kg，BMI=20.45

  31. 下一步应该做什么检查？ • 妇科检查：正常 • 基础B超：子宫大小正常，双侧卵巢正常，双侧卵泡3-6mm各约6-8个。 • 子宫输卵管造影：子宫正常、右侧输卵管通畅，左侧输卵管峡部阻塞。

  32. 基础性激素水平： • LH 6.50IU、 FSH5.2IU、PRL120IU • E2 30ng/ml、P 0.8ng、 T0.5g • 甲状腺功能正常 • 凝血功能检查： • D-二聚体530μg/L、APTT降低

  33. 免疫原因检查： • 封闭抗体阴性 • 2次检查ACAIgG阳性、IgM阳性 • β2-GP-ⅠAb阳性 • 免疫三项正常（抗核抗体、抗脱氧核蛋白抗体、抗双链DNA抗体）

  34. 生殖免疫原因检查 • NK细胞： CD3＋/CD16＋CD56 24% • B淋巴细胞：CD3＋/CD1919% • 不孕不育抗体6项阴性（ASAb、AOAb、EMAb、抗HCGAb、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体）。

  35. 答：流产的主要原因有 • 1、ACA和β2-GP-1Ab阳性 • 2、封闭抗体缺乏 • 3、D-二聚体升高（530μg）、APTT降低 • 4、NK细胞和B细胞活性增强，大于12%

  36. 治疗方案是什么？ • 1、首先治疗自身免疫型异常，指标转阴后 • 再治疗同种免疫型异常。 • 2、淋巴细胞主动免疫治疗 • 3、促排卵治疗 • 4、怀孕后抗凝治疗＋保胎治疗（内分泌 • 和免疫型等综合措施保胎）

  37. 免疫抑制和抗凝疗法 • 1、免疫抑制疗法： • 口服强的松每日5mg。 • 用药指征：APA 抗体持续阳性或呈中、高水平。 • 疗程：根据APA抗体水平变化，APA抗体转阴后1-2个月可停药，持续阳性者用药至怀孕结束。

  38. 2、抗凝疗法 • 小剂量阿司匹林：用于血小板激活状态或D-二聚体升高者；每日50-100mg。 • 口服强的松、阿司匹林3个月复查ACA和β2-GP-ⅠAb转阴性。继续服药1个月，再次复查仍是阴性。 • 停服强的松，继续口服阿司匹林。

  39. 封闭抗体阴性的治疗 • 自身免疫抗体正常后采用淋巴细胞主动免疫治疗，用其丈夫淋巴细胞给患者皮内注射。 • 每疗程4次免疫，间隔2～3周。 • 第一疗程完成后2周复查封闭抗体转阳性。

  40. 促排卵治疗 • 月经第2～6天口服来曲唑2.5mg/d，月经第3天开始注射丽申宝（FSH）75IU /d，卵泡≥ 18mm时肌注达菲林0.1mg (有多个成熟卵泡)。 • 排卵后口服地屈孕酮12-14天，补充黄体，预防黄体功能不全。

  41. 丙氨瑞林/达菲林为GnRH-a的短效制剂，注射后的骤然作用（Flare-up）效应刺激垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH和FSH峰,高度激发的LH和FSH峰在体内可持续24～36小时，GnRH-a可以替代HCG来促进卵母细胞的成熟。丙氨瑞林/达菲林为GnRH-a的短效制剂，注射后的骤然作用（Flare-up）效应刺激垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH和FSH峰,高度激发的LH和FSH峰在体内可持续24～36小时，GnRH-a可以替代HCG来促进卵母细胞的成熟。

  42. 促排卵2个周期后患者怀孕，停经32天检查： • β-HCG350IU（隔日检查翻倍）；孕酮38ng/ml • ACA二项阴性、β2-GP-ⅠAb阴性 • D-二聚体650μg、APTT略降低 • NK细胞：CD3＋/CD16＋CD56 27% • B淋巴细胞：CD3＋/CD1922%

  43. 保胎措施： • 1、孕后LIT：孕后立即做一个疗程淋巴细胞免疫治疗 • 2、一般药物：口服爱乐维、VitE。 • 3、内分泌性保胎：注射黄体酮40mg/d，确定为宫内孕后，黄体酮联合HCG保胎。孕8-10周改为口服地屈孕酮10mg、bid，孕12-16周停药。

  44. 4、抗凝治疗 • 低分子肝素：孕后开始注射，5000U/次，bid，下腹部皮下注射。停用阿司匹林。孕20周时D-二聚体恢复正常，改为每天5000IU注射，3周后复查D-二聚体正常，停用低分子肝素。 • 抗凝治疗监测指标 • D-二聚体、APTT每3-4周复查1次，根据实验室指标调整剂量，D-二聚体≤0.3mg/L或APTT延长1.5倍停药。

  45. 注射黄体酮后血清中的浓度 • 注射黄体酮20mg后24h，血清P浓度平均增长约7ng/ml(22.26nmol/L)； • 使用微粒化黄体酮胶囊200mg,24h后血清P平均增长7～10ng/mL。 • 根据患者血清P水平给予恰当的孕激素补充。

  46. 5、被动免疫治疗 • 确定宫内妊娠后给予免疫球蛋白（ IVIG ） 10克静滴，每周一次，8周后每2周一次，12周后每3周一次。注射4-6次复查NK细胞和B细胞，26周时NK细胞和B细胞降至12%以内，B超提示胎儿发育良好，停用免疫球蛋白。

  47. 治疗要点 • 1、同时患有自身免疫抗体增强和同种免疫抗体缺乏者，首先治疗自身抗体，口服免疫抑制剂强的松；自身抗体转阴后，再治疗同种免疫抗体缺乏，做淋巴细胞主动免疫治疗。 • 2、血栓前状态治疗孕前宜服阿司匹林，孕后阿司匹林联合低分子肝素钙。 • 3、母胎免疫识别紊乱型合并血栓前状态治愈后再考虑妊娠，妊娠后常规注射免疫球蛋白。

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