Challenging Cases in Gastroenterology: Management of Refractory Ulcerative Colitis

1. Walter Fries Gastroenterologia, Dip di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Messina Vecchio? logo? Nuova? proposta? di? logo?

2. Casi difficili • Per refrattarietà della malattia • Per patologie concomitanti • Per ADR dovuti alla terapia

3. Luglio 2017 ANAMNESI RBC 4.990.000 ETA’: 25 Hb 11,8 gr/dL SESSO: Maschile WBC 17.3270 (N:70 %; L 22%) ALLERGIE: Nessuna PCR 18,7 gr/dL (v.n. <6); DARIO FUMO: NO ESR 6 Proteine tot 7,3 gr/dL PESO: 62 Kg Albumina 3,6 gr/dL Diagnosi di RCU (pancolite Mayo1 – Biopsie: attività marcata di malattia) Presa in carico dalla nostra UOC Tonsillectomia Mesalazina 800 mg 1 cp X 3; Prednisone 0,75 mg/kg (steroido- dipendente) - (3 cicli/anno) Mesalazina clist 1 applicazione/die (paziente poco aderente alla terapia topica) 2003 2014 2017 No familiarità per K colon o per IBD; padre sindrome metabolica in terapia con ipoglicemizzanti orali e statina; madre ipercolesterolemia familiare

4. screening  2017 azathioprina con beneficio – ma linfopenia  CMV – IgG  02/2018 infliximab con beneficio clinico – ma reazione infusionale 09/2018  EBV – IgG  10/2018 adalimumab, seguito da riaccensione a 04/2019  VZV – IgG  Anti –Hbs  05/2019 vedolizumab con beneficio fino a 05/2021, poi SF Anti-HCV  Mantoux   06/2021 inizia Tofacitinib 10 mg x 2, bene durante l’induzione (4 mesi), poi riaccensione  Rx -Torace Opzioni terapeutiche? • Ustekinumab • chirurgia  10/2022 inizia Ustekinumab + steroidi – PF (rifiuta chirurgia)  01/2023 Ricovero: inizia «Dual therapy» secondo schema: vedolizumab 300 mg + Tofacitinib 5 mg 1 cp X 2  Dopo 4 mesi colonscopia: Mayo 1--, benessere clinico

5. (Czech Republic) In total, 21 ulcerative colitis patients who were started on vedolizumab and tofacitinib dual therapy between October 2020 and September 2022 were included. M. Kolar et al. - EFFICIENCY OF DUAL THERAPY WITH VEDOLIZUMAB AND TOFACITINIB IN REFRACTORY ULCERATIVE COLITIS PATIENTS – SINGLE CENTRE EXPERIENCE, Inflammatory Bowel Diseases, Volume 29, Issue Supplement_1, February 2023, Page S78, https://doi.org/10.1093/ibd/izac247.150

6. Caso clinico, maschio 29 anni • Diagnosi di RCU nel 2017 (26 anni): pancolite • Remissione indotta con steroide e mesalazina. • Ricovero in altra struttura a 28 anni  flare, calo ponderale 9 kg • Comorbidità: diabete mellito insulino-trattato TC Torace con MDC: embolia polmonare con difetti di riempimento dell’arteria polmonare sn, con estensione ad alcuni rami segmentari. Trombosi della vena sovraepatica dx. Screening trombofilico: JAK2 (negativo); CALR (negativo); MPL (negativo); FLIP1 (negativo); fattore VIII (attività del 283%) Terapia con Eparina a basso peso molecolare.

7. EDGS EGDS: «ispessimento delle pieghe gastriche con aspetto cerebriforme, diffuso sulla quasi totalità della superficie gastrica» ISTOLOGIA: gastrite eosinofila. Terapia: Mesalazina + IPP Benessere clinico per un anno. Endoscopic presentation of the eosinophilic gastroenteritis A: Mucosal edema and hyperemia of the greater curvature of stomach; B: Large sheet erosion in antrum; C: Pyloric stenosis with ulcers in duodenal bulba; D: Edema and hyperemia of the descending duodenum.

8. Seconda ospedalizzazione • Improvviso peggioramento delle condizioni cliniche: vomito, diarrea in presenza di sangue, severa astenia e importante perdita di peso ( - 15 kg in 3 mesi). 07/19 Hb 8.2 Prot. tot 4.8 albumina 2.27 ferritina 8.7 ILEOCOLONSCOPIA: pancolite E3, con grado di attività moderata Mayo 2 Terapia steroidi sistemici + 5-ASA

9. Terza ospedalizzazione 2020 (Policlinico Messina) • Sei mesi di benessere clinico. • Nuova ospedalizzazione per anemizzazione Hb 10.1 gr/dl; proteine totali 4.4 g/dl. • Calprotectina fecale: 2969 mg/kg). • Colonscopia: E3 Mayo 2. Start Infliximab 5 mg/kg -> induzione Primary failure

10. EGDS ISTOLOGIA Diffusa iperplasia foveolare associata ad erosioni e ulcere focali e atrofia ghiandolare. mucosa di con diffusa aspetto pseudo polipoide che assume in alcuni tratti aspetto cerebriforme, scarsamente distensibile, con mucosa iperemica sovrastante, sormontata da sporadiche erosioni. Diagnosi: malattia di Ménétrier Colite ulcerosa non responsiva Situazione gastrica potenzialmente pre-neoplastica What’s next

11. Start Vedolizumab 300 mg ev Primary failure Start Ustekinumab Primary failure Colectomia totale con ileostomia terminale. • Octreotide Off Label (SANDOSTATINA LAR): 1 somministrazione SC / 4 settimane

12. FOLLOW UP CONTROLLO A 6 MESI • + 13 kg; • non dolore addominale; • regolare output dalla stomia; • valori ematochimici nella norma; • albumina 3,5 g/dl senza supplementazione. CONTROLLO A 1 ANNO • 75 Kg • Non dolore addominale • Output stomia con 3-4 cambi die.

13. Rivalutazione endoscopica con situazione gastrica stabile Potenzialmente pre-neoplastico What’s next 1 2 Cetuximab Gastrectomia 3

14. Caso clinico, donna 19 anni • Diagnosi di RCU nel 2017 (13 anni): pancolite • Remissione indotta con steroide e mesalazina. • Benessere clinico fino al 2020  recidiva clinica. • Azatioprina a gennaio 2020  stop dopo 9 mesi per EA (infezione da EBV) • Infliximab 01/2022  Primary failure • Ustekinumab 03/2022  Primary failure • Luglio 2022: recidiva clinica di malattia Ricovero (altra struttura)

15. Caso clinico, donna 19 anni • Settembre 2022: presa in carico presso la nostra UOC. • Clinica: 10 evacuazioni al giorno con sangue ( > 50%). In terapia con metilprednisolone 40 mg i.m./die Ricovero 09/22 09/22 Clostridium negativo Hb 7,6 11,8 WBC 9030 8980 Start tofacitinib PCR Neg Neg VES 82 46 albumina 3,1 3,3 Calprotectina 660

16. Caso clinico, donna 19 anni • Tofacitinib 10 mg BID induzione per 12 settimane per parziale risposta • Dicembre 2022: recidiva dei sintomi alla sospensione dello steroide. • Ciclo di Beclomethasone e successivamente di prednisone • Stop tofa a 01/2023 per risposta parziale (riferisce cefalea ricorrente)  il 30/01 accesso al PSG (Hb 5 g/dl)  emotrasfusione Ricovero presso la nostra UOC

17. Caso clinico, donna 19 anni Durante la degenza • Diretta addome negativa per megacolon • Clostridium negativo, CMV-DNA neg • Terapia marziale ev • Steroide ev • Colonscopia: E2 Mayo 2

18. Caso clinico, donna 19 anni Opzioni terapeutiche? • Ripresa terapia con tofacitinib • Sospensione tofa ed avvio vedolizumab • Ripresa azatioprina in aggiunta a vedolizumab • Adalimumab/golimumab (PF a IFX) • Dual therapy Tofacitinib + Vedolizumab Ultimo follow-up 21.04.23: steroid-free remission, Hb 12,6 g/dl e PCR negativa,

19. GRAZIE PER L’ATTENZIONE