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心脏疾病的生物化学标志物. 第一节 概述. 一 . 解剖和生理 （一）心脏解剖 冠状动脉 心肌纤维：粗丝 细丝 肌钙蛋白、肌红蛋白、 CK 、 LDH （二）生理：收缩期 舒张期. 二 . 病理 冠状动脉粥样硬化和狭窄 动脉粥样硬化特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层的病变。 心肌疾病 心肌肥厚、扩张、纤维化、坏死。 心力衰竭 心功能不全. 第二节 冠心病危险因素学说. 一 . 概述 （一）危险因素的概念 （二）危险因素的认识和发展 危险因素不等于病因
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第一节 概述 一.解剖和生理 （一）心脏解剖 冠状动脉 心肌纤维：粗丝 细丝 肌钙蛋白、肌红蛋白、CK、LDH （二）生理：收缩期 舒张期
二.病理 冠状动脉粥样硬化和狭窄 动脉粥样硬化特点是受累动脉的内膜有类脂质的沉着，复合糖类的积聚，继而纤维组织增生和钙沉着，并有动脉中层的病变。 心肌疾病 心肌肥厚、扩张、纤维化、坏死。 心力衰竭 心功能不全
第二节 冠心病危险因素学说 • 一.概述 （一）危险因素的概念 （二）危险因素的认识和发展 危险因素不等于病因 危险因素不是诊断指标 同一疾病可能有多种危险因素
二.与生物化学有关的 冠心病危险因素 （一）血脂 （二）炎症 炎症与冠心病 CRP与冠心病 多因素分析 （三）凝血因子 纤维蛋白原： 凝血因子
第三节.急性心肌损伤生物化学标志物 • 1979年心梗诊断标准 典型持续的胸痛史 典型的心电图改变 心肌酶学改变 • 理想的心肌损伤标志物 主要或仅存在与心肌中 早期检测心肌损伤 估计梗死范围
一.历史演变 • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和羟丁酸脱氢酶（HBDH）和上述两种酶作为一组测定项目，用于论断AMI。但从图可以看出总AST测定对论断AMI毫无优点，当AST升高时几乎无一例外都伴有CK/或LD升高，如果考虑到AST还大量存在于其它器官，如肝、肌肉内，其测定特异性明显低于CK。 • 至于HBDH实际上并不存在此种酶，所测的仍是LD的活性，只在当以酮丁酸取代丙酮酸为底物测LD活性时，LD1比其它同工酶对酮丁酸有更大活性，所测结果更能反映出LD1的活性。随着有更好方法，如电泳法、免疫法和化学抑制法测LD同工酶，已无必要再测定此酶以诊断AMI。
二.传统心肌酶谱 （一）AST • 氨基转移是氨基酸代谢中基本生化反应之一，在机体内存在着多达60种氨基转移酶，丙氨酸基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）是其中最重要的两种。 • AMI 正常或轻度升高 明显升高，与CK和LD相比，无何优点 ＞1.0 • 心肌炎 正常或轻度升高 急性期可轻度升高 ＞1.0
（二）LD及同工酶 • LD催化反应是无氧糖酵解的最终反应，广泛存在于人体各组织中，故测总酶临床意义不大，但LD是由两种不同亚基（M，H）组成的四聚体，形成5种结构不同的同工酶，其中H型亚基中酸性氨基酸较多，电泳时负电荷多，因此电泳速率较快。按电泳向阳极泳动快慢，分别命名为LD1（H4），LD2（H3M），LD3（H2M2），LD4（HM3）和LD5（M4）。
LD及其同工酶常用于肝脏疾病的诊断和鉴别诊断，由于肝细胞中主要为LD1，在肝实质病变时常出现LD5＞LD4，但由于正常血清中LD5含量很少，不少病例就是出现同工酶异常LD5＞LD4时，总LD活性仍为正常，故LD同工酶检查阳性率远高于总LD，一般在胆道疾患或梗性黄疸早期未累及肝实质时，不出现LD5＞LD4，仍为LD4＞LD5。值得注意的是，在骨骼肌疾病和损伤时，也会出现类似变化，临床上诊断各型肌萎缩也常测定LD及LD同工酶，早期常为LD5升高，但在晚期LD1和LD2也升高。LD及其同工酶常用于肝脏疾病的诊断和鉴别诊断，由于肝细胞中主要为LD1，在肝实质病变时常出现LD5＞LD4，但由于正常血清中LD5含量很少，不少病例就是出现同工酶异常LD5＞LD4时，总LD活性仍为正常，故LD同工酶检查阳性率远高于总LD，一般在胆道疾患或梗性黄疸早期未累及肝实质时，不出现LD5＞LD4，仍为LD4＞LD5。值得注意的是，在骨骼肌疾病和损伤时，也会出现类似变化，临床上诊断各型肌萎缩也常测定LD及LD同工酶，早期常为LD5升高，但在晚期LD1和LD2也升高。
临床检测急性心梗LD肌同工酶的应用原则 • 限制LD应用 • 胸痛发作24小时后测定LD同工酶 • LD出现较迟
（三） CK及同工酶 • 1.CK概述 以前临床常习惯将此酶称为肌酸磷酸激酶（CPK），此名称不确切，目前国外已摒弃不用。此反应逆向反应速度约为正向反应速度6倍，与大多数激酶一样，Mg2+为它的辅基，需双硫键维持酶的分子结构。测定酶活性时必须加入巯基化合物，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前最常用的激活剂。CK作用生成的磷酸肌酸含高能磷酸键，是肌肉收缩时能量的直接来源，在3种肌组织和脑组织中含量最高。CK是由两种不同亚基（M和B）组成的二聚体，这样正常人体组织常含3种同工酶，按电泳速率快慢顺序分别为：CK-BB（CK1），CK-MB（CK2）和CK-MM（CK3）。
2.CK测定方法 CK-MB测定方法和试剂盒很多，同一标本不同实验室往往结果不同。从测定原理来分，可分为测酶活性与酶质量两大类方法。第一类方法先用物理、化学和免疫等各种手段将CK-MB和其它同工酶分开，然后根据酶的催化活性测CK-MB浓度，用活性单位/升（U/L）或百分比报告结果。测酶质量方法则是利用CK-MB的抗原性，根据抗原抗体反应测CK-MB酶蛋白浓度，单位为μg/L。两者结果有时不一致，因为如酶变性失活但仍保留抗原性，此时用测酶活性的方法结果不高，但用测质量方法可以增高。
80年代早期德国学者根据此结果认为AMI患者血中存在着灭活的CK。但最近用改进方法测CK-MB，发现两法差异不大。国内普遍使用测酶活性方法，目前较多使用电泳方法分离CK-MB。电泳法特点是准确可靠，当出现一些异常同工酶如巨CKⅠ、巨CKⅡ等，从电泳图谱上很容易发现，并可通过光密度计进行定量测定，不会将CK-BB和各种异常同工酶误认为是CK-MB而误诊。其主要缺点是灵敏度较差。80年代早期德国学者根据此结果认为AMI患者血中存在着灭活的CK。但最近用改进方法测CK-MB，发现两法差异不大。国内普遍使用测酶活性方法，目前较多使用电泳方法分离CK-MB。电泳法特点是准确可靠，当出现一些异常同工酶如巨CKⅠ、巨CKⅡ等，从电泳图谱上很容易发现，并可通过光密度计进行定量测定，不会将CK-BB和各种异常同工酶误认为是CK-MB而误诊。其主要缺点是灵敏度较差。
CK测定的临床意义 CK及其同工酶是目前世界上临床测定次数最多的酶，80年代初期统计分别达一亿次和一千万次。这是因为CK在骨骼肌、心肌和脑疾患时常明显升高，如同时测定同工酶还有助于疾病的鉴别诊断。
此酶测定主要用于早期诊断AMI和判断溶栓治疗的疗效以及判断疾病预后，特别在无Q波型AMI，此时心电图无Q波变化，常需其它检查来协助临床医师诊断和鉴别诊断AMI。目前有些国外学者认为在诊断AMI不需要同时作许多酶，只要单测CK一项即可。此酶测定主要用于早期诊断AMI和判断溶栓治疗的疗效以及判断疾病预后，特别在无Q波型AMI，此时心电图无Q波变化，常需其它检查来协助临床医师诊断和鉴别诊断AMI。目前有些国外学者认为在诊断AMI不需要同时作许多酶，只要单测CK一项即可。
CK测定的优点 • 快速、经济、有效 • 浓度与梗塞面积有一定相关 • 测定心肌再梗死 • 用于判断再灌注
CK测定的缺点 • 特异性较差 • 心梗早期敏感度较低，只有CK-MB亚型可应用于急性心梗的早期诊断。 • 对心肌微小损伤不敏感
心肌肌钙蛋白 • （一）总肌钙蛋白 1. 肌钙蛋白是由CTnI、CTn·T和CTnC组成的蛋白复合体，存在于心肌和骨骼肌。主要功能参与调节肌肉收缩速度和力量。心肌细胞损伤后，CTnI即开始排放，5-8h外周血开始增高，并可持续7-14天以上。临床上用于AMI诊断的是I 和T两种。
2.肌钙蛋白的作用机制 A:示一肌节，以肌球蛋白为主的粗丝和肌动蛋白为主的细丝的相对位置，在肌肉收缩时，在ATP提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节缩短。 B:在无钙离子时，肌纤维松弛状态时，肌钙蛋白－原肌球蛋白－肌动蛋白互相作用模式。 C:钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。
（二）.心肌肌钙蛋白T • 1.心肌肌钙蛋白T的检测 • 2.心肌肌钙蛋白T的临床意义 • 诊断心肌损伤的价值：TnT测定诊断心肌梗塞灵敏度高，开始升高的时间早，持续时间长，一般在发病3h内即可升高，持续时间为肌酸激酶的4倍，甚至发病后3周内仍有升高。 • 不稳定心绞痛：有轻度心肌坏死或梗塞的不稳定心绞痛患者TnT阳性率分别可达30％～56％。 • TnT是判断各种心肌保护措施的有效指标。
（三）.心肌肌钙蛋白I • 1.心肌肌钙蛋白I(cTn)的特性 心肌肌钙蛋白（cTn）已成为临床诊断心肌损伤的确定标志物。在临床应用中发现，这些cTnI检测试剂的测定值之间存在着差异，不同的cTnI 分析方法对同一份标本的检测值最大可相差30余倍，这使得各种方法的参考范围、分析干扰、分析变异、诊断窗口期以及诊断和预后的临界值等出现不同程度的差别，给临床应用和评价带来一定困扰。了解cTn特别是cTnI的系列化特别和各种分析测定试剂的特性，将有助于临床上正确使用这些方法检测和评价心肌缺血损伤。
2. cTnI的临床意义 急性心肌梗塞。诊断或除外AMI，这种实验诊断指标并可作为心肌损伤，心肌坏死的重要标志物。 敏感检出小灶性可逆性心肌损伤存在病人发病后CTn在血中的高浓度可保持6天-2周，有较长的诊断时间窗。 溶栓后再灌注。确定心肌再灌注，作溶栓治疗效果的监测指标。
3.心肌肌钙蛋白的评价 优点 • 敏感度高于CK，能检出微小损伤 • 特异性高于CK • 窗口期较长 • 双峰出现，易于判断再灌注成功与否 • 肌钙蛋白浓度与心肌损伤范围有较好的相关性 缺点 • 损伤6小时内敏感度较低 • 窗口期长，近期再梗死诊断效果差
四.肌红蛋白 • （一）.化学特性 肌红蛋白是肌肉组织中特有的一种蛋白质，呈红色。约占肌肉总量的0.1%-0.2%。主要存在于骨骼肌和心肌组织的肌细胞浆中。正常人血清参考范围2.0-68.9μg/L，＞75μg/L是AMI诊断的临界值。主要生理功能是在肌肉组织中贮存氧，在肌肉运动需要能量时是供养给能的生成系统。心肌轻度受损时即从心肌细胞直接进入血液循环，这是因为Mb分子小，不通过淋巴结就可直接快速进入周围血液。所以AMI发作2h后的血清Mb即开始升高，4-6h达高峰。
（二）.临床应用 Mb是AMI的早期指标，敏感性较高，升高时间早。发病后1-2h Mb浓度迅速增加。早于CK-MB和肌钙蛋白。有急性症状的病人，如果4h内Mb 水平不升高，AMI的可能性是极低的。 AMI确诊后Mb可作为预测发生再梗塞的指标。Mb半衰期为5-6h，在发病后的第一天内即可返回到基线浓度。当有再梗塞时Mb则又迅速上升，形成“多峰”现象，这种状况反映了心肌缺血和冠脉再梗塞以及得到再灌注的一种指标。
五.在探索中的肿瘤标志物 • （一）肌球蛋白轻链及重链 • （二）糖原磷酸化酶 • （三）脂肪酸结合蛋白
六.心脏疾病生物化学标志物的临床应用 • （一）.粥样斑块形成及冠状动脉血流减少 1.应用危险因素评估冠心病 2.hsCRP • （二）.冠状动脉内血栓形成期 1.P-选择素 2.D-二聚体和血栓预示蛋白
（四）.急性心梗标志物应用的几个问题（一）（四）.急性心梗标志物应用的几个问题（一） • 1.急诊室的胸痛甄别 （1）.缩短测定周期 （2）.标志物的选择 • 2.心脏标志物的检测频度 （1）.排除急性心梗的抽血频率 （2）.对已有能确诊急性心梗的心电图改变者的抽血频率
（四）.急性心梗标志物应用的几个问题（二）（四）.急性心梗标志物应用的几个问题（二） • 3.心脏标志物的决定限 • 4.再灌注 • 5.手术前后的急性心梗 • 6.方法学研究 • 7.心脏标志物的应用原则
第四节 心力衰竭和高血压的生物化学改变 • 一.B钠尿肽 • 二.高血压的生物化学改变 盐类物质和高血压 肾素－血管紧张素系统和高血压 肾上腺素能神经和高血压
