药 理 学

1. 药 理 学 内蒙古医学院药学院

2. 第三章 机体对药物的作用 药动学是研究机体对药物的处置(drug disposition)，即药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程的动态变化。

3. 第一节药物的体内过程 • 一 、 药物的跨膜转运 • （一）被动转运(passive transport) 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。 • 特点：1.不需消耗ATP。 • 2.只能顺浓度差转运。

4. 1．简单扩散(simple diffusion) 又称脂溶扩散（lipid diffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。 • （1）药物的脂/水分配系数（lipid/aqueous partition coefficient)愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。 • （2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。 • （3）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式说明。式中pKa是解离常数的负对数值。

5. （4）弱酸性药物 • [HA]/[A- ]=log-1（pKa - pH） • （5）弱碱性药物 • [BH+]/[B]=log-1（pKa - pH） • （6）当pH=pKa时，[HA]=[A-]或[BH+]=[B]，pKa是等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。根据药物的pKa值和环境的pH值之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。 • （7）弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。

6. （8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。 • （9）每个药物都有特定的pKa值。 • （10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越强；碱性药物pKa越高，碱性越强。 • （11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。 • （12）一般说，pKa3~7.5的弱酸药及pKa7~10的弱碱药受pH的影响较大。强酸、强碱，以及极性强的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。

7. 2．滤过(filtration)又称水溶扩散（aqueous diffusion）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。 • 3. 易化扩散(facilitated diffusion)又称载体转运（carrier transport）是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质——通透酶（permease）帮助而扩散。不需要供应ATP。

8. 膜上还存在多种离子通道（ion channel protein）可分别选择性地与Na+、K+、Ca+结合形成通道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。 • 如果离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响，称电压依赖性通道（voltage dependent channel,VDC);主要受化学物质决定，称化学依赖性通道(chemical dependent channel,CDC)。

9. （二）主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport）其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。 • 如：钠、钙、氢、胺泵等。 • 特点：1.可发生饱和现象 • 2.可出现竞争性抑制 • 3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制 • 主动转运

10. （三）膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。（三）膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。 • 1．胞饮(pinocytosis) 又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。 • 2．胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等 。

11. 二 药物的吸收和影响因素 • （一）药物的吸收 • 吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。 • 1.消化道吸收（小肠） • 2.注射部位吸收 • 3.呼吸道吸收 • 4.皮肤和粘膜吸收

12. （二）影响药物吸收的因素 • 1.药品的理化性质 • 2.首关效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。 • 3.吸收环境

13. 三 药物的分布和影响因素 • （一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。 • 1.与血浆蛋白结合 • 2.局部器官血流量 • 3.组织的亲合力 • 4.体液的pH值和药物的理化性质

14. 5 体内屏障 • （1）血-脑屏障（blood-brain barrier)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。 • （2）胎盘屏障(placental barrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。

15. 四、药物的代谢 • 药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。 • 药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。

16. （一）药物代谢的反应 • 药物在体内代谢的步骤，常分为两组：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。 • 1. 第一相反应 • （1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。 • 1）微粒体酶系催化的反应 • 2）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 • （2）还原反应 • （3）水解反应

17. 2 第二相反应 • 第二相反应即结合反应 • （1）与葡萄醛酸结合 • 1）醚型或O-葡糖醛酸苷 • 2）酯型葡萄醛酸苷 • 3）硫醚或S-葡萄酸苷 • 4）N-葡糖醛酸苷

18. （2）与硫酸结合 • （3）乙酰化结合 • （4）氨基酸结合 • （5）谷胱甘肽结合 • （6）甲基化 • 1）O-甲基化 • 2）N-甲基化

19. （二）肝微粒体混合功能氧化酶系 • 1 肝微粒体酶系氧化药物的过程 混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。

20. P-450酶系氧化药物的过程见图 • 1. 复合：药物首先与氧化型细胞色素P-450 Fe3+结合成复合物。 • 2.还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。 • 3. 接受一分子氧；P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。

21. 4.再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。 • 5. 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P-450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P-450- Fe3+。因此可被反复利用用而起催化作用。

22. 2. 药物对肝微粒体酶系的影响 • 某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。

23. （1）酶的诱导： • 有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 • 药酶诱导作用（induction of microsomal enzyme activity) 可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。 • 如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。 • 苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。

24. 特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。特别是苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。 • 巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药，也能加速自身代谢，而产生耐药性。 • 孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/日，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核黄疸。

25. （2）酶的抑制 • 有些药物如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性(inhibition of microsomal enzyme activity). • 氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。

26. 五 、 药物的排泄 • 1肾脏排泄 • 2胆汁排泄 • 3乳腺排泄 • 4其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。

27. 第二节药物代谢动力学基本概念 • 一 血药浓度 –时间线的意义（drug concentration-time curve) 最低中毒浓度 药峰时间 peak time,Tmax 血药浓度（mg/L） 药峰浓度 Peak concentration,Cmax 安全范围 最低有效浓度 吸收分布过程 代谢排泄过程 残留期 Residual period 持续期 Persistent period 时间 潜伏期 Latent period

28. 三、生物利用度（fraction of bioavailability,F) 是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。 A 血药浓度 C 最低有效浓度（MEC） B 时间 三种制剂A、B、C的药-时曲线比较

29. 药物制剂的生物利用度测定 • 一般是用非血管途径给药（如口服，po）的药-时曲线下面积（area under concentration-time curve,AUC)与该药参比制剂如静注（iv）或相同途径给药（po）后的AUC比值，以吸收百分率表示。根据试验制剂（test formulation，t）和参比制剂（reference formulation，r）给药途径的异同，可分为绝对生物利用度（absolute bioavailability）和相对生物利用度（relative bioavailability）。加之，考虑到剂量可能不同，故计算通式如下： • 绝对生物利用度 F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpo x 100% • 相对生物利用度 F=AUCt.Dr/AUCr.Dt x 100%

30. 四 表观分布容积 • 药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd 或V。 • 意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。 • Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高， Vd越小：反之， Vd越大。 • Vd在0.14~0.29 L/kg，表明药物主要在细胞外分布， Vd接近0.6 L/kg，则为细胞内外分布。

31. 五、速率过程和有关参数 • 1. 一级动力学 （first – order kinetics) 是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比, 即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。 • 消除半衰期（elimination half – life，t 1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。 t ½=0.693/k

32. 2、零级动力学 • 零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。 • 清除率（clearance，CL）是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为ml.min-1.kg-1。

33. 六、房室模型 • 房室模型（compartment model)是假设人体作为一系统,内分若干房室。 • 1. 一室开放型模型(open one compartment model) 用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型 模型或一室模型。

34. 2.二室开放型模型 二室开放型模型(open two compartment model)表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。 大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。

35. 3. 分布相与消除相 • 许多药物在快速静注后，药时曲线有两个时相，显示二室模型分布特征： • （1）分布相 ：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再分布到周边室。 • （2）消除相 ：分布渐达到平衡后，表示血药浓度的下隆主要是由于药物从中央室消除。

36. 七、 多次用药和给药方案 • 稳态血浆浓度 (steady state plasma concentration,Css)或坪浓度(plateau concentration)：当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，此即。 • 临床上多次用药的方案，大致有以下几种： • 1. 等剂量等间隔多次用药 • （1）坪浓度的高低与剂量成正比 • （2）坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比 • （3）趋坪时间 4~5个t 1/2 • 2.负荷量与维持量方案 • 3.间歇用药与冲击疗法 • 4. 给药方案个体化

37. THE END