抗心律失常药

1. Agents Used in Cardiac Arrhythmias 抗心律失常药 臧伟进 西安交通大学医学院 药理学系

2. Study Questions • What is arrhythmias? How did it happen? • Classification of the drugs used in treatment of arrhythmias. • Please describe the ion channel basis for the classification. • Give one or two examples about each type of antiarrhythmic drugs.

3. In this chapter we will learn • 心律失常的电生理学基础 正常心脏电生理特性 心律失常的发生机制 • 抗心律失常药的基本作用机制和分类 正常心脏电生理特性； 心律失常分类 心律失常的发生机制；心律失常的治疗方法 • 常用抗心律失常药 Ⅰ─IV类、其它类

4. 第一节 心律失常的电生理学基础 正常心脏电生理特性 心律失常分类 心律失常的发生机制 心律失常的治疗方法

5. Cardiac Arrhythmias Occurring: 25% of patients treated with digitals; 50% of anesthetized patients; over 80% of patients with acute myocardial infarction. Rhythms: too rapid too slow asynchronous Reduce cardiac output; Lethal rhythm disturbances. Lifesaving

6. Arrhythmia • 心律失常指心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序异常。 • 心律失常为临床常见症状，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。 • 按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。 • 本章主要介绍快速型心律失常及其治疗药物。

7. 心律失常对循环的影响 心率变化： 心动过速→舒张期缩短→冠脉供血↓； 心动过缓→心搏量↓→外周重要脏器供血↓ 心动规律变化： 房室收缩不协调,传导阻滞等→心室充盈量↓ 心脏收缩功能丧失： 房颤→心室舒张期充盈量↓ →心搏量↓； 室颤→功能上等于停搏。

8. I. Review of Cardiac Electrophysiology • 自律性 • 传导性 • 有效不应期

9. Cardiac electrical activity

10. Cardiac electrical activity and ECG

11. Schematic representation of the heart and normal cardiac electrical activity

12. Fast and Slow Response Cells 组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。 • 快反应细胞 包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由钠电流介导，速度快、振幅大。 • 慢反应细胞 包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。

13. INa-Ca ITo Ito1 Ito2 IK1 IK1 快反应细胞AP and Ion channels 1 ICa 2 IKr IKs 0 3 INa 4 参见图表25-1

14. 窦房结细胞AP的形成 Ca2+通道 K+通道 0 SA 结细胞膜电位 (mV) -50 If or 起搏电流 ICa(L,T) 200 msec IK

15. Cardiac Electrophysiology-- automaticity 自律性 (automaticity): 心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。其产生源于动作电位4相自动去极化,快反应细胞主要由If决定，慢反应细胞由IK渐减小，而If, ICa(T),ICa(L)逐渐增强所致。 4相自动除极速率、AP发生阈值、RP绝对值和APD影响自律性 。

16. Cardiac Electrophysiology-- conductivity 传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。 动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制INa可抑制快反应细胞的传导性,抑制ICa(L)可抑制慢反应细胞的传导性。

17. 不可扩布 可扩布 ERP Cardiac Electrophysiology-- ERP 钠通道（或L-型钙通道）在AP0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。 抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。

18. II. Classification of Cardiac arrhythmias • Site: • Supraventricular and ventricular • II. Heart rate: Tachy-arrhythmias (>100次/分） -Atrial-premature beats -Atrial flutter -Atrial fibrillation (AF) -Ventricular-premature beats (contractions) -Ventricular-tachycardia (VT) -Ventricular fibrillation Brady-arrhythmias (atropine or isoprenaline) (<60次/分) • -Bundle branch blocks • -Sinus bradycardia (Sick Sinus Syndrome)

19. Atrial flutter Atrial flutter: 250-350/min

20. Atrial fibrillation Atrial fibrillation: 350-600/min

21. Ventricular fibrillation

22. Lethal arrhythmias: VT or VF VT VF VT: Ventricular tachycardia :100-250/Min Ventricular flutter:150-300/Min

23. III. Mechanisms of Arrhythmias (一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极与触发活动 (二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍 折返激动 (三)分子机制:基因缺陷 离子靶点假说

24. Mechanisms of Arrhythmias- automaticity increases 1.窦房结、房室结和希普细胞都具有自律性，当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张时，AP4相斜率,自律性升高。 2.非自律性细胞（如心室肌细胞）在缺血缺氧条件下也会出现异常自律性，这种异常自律性向周围组织扩布也会发生心律失常。

25. Mechanisms of Arrhythmias - afterdepolarization 心肌细胞在一个AP后产生一个提前的去极化, 称为后除极(afterdepolarization), 后除极的扩布可诱发心律失常。

26. Mechanisms of Arrhythmias -afterdepolarization 根据后除极发生时间的不同分为： 1.早后除极（early afterdepolarization, EAD）是一种发生在完全复极之前（2、3相）的后除极，APD过度延长时易于发生，所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。见于药物、胞外低钾等。 2.迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）是细胞内钙超载(激活Na+/Ca2+内向交换电流)时发生在AP完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。见于强心苷中毒、心肌缺血、胞外高钙等。

27. Disturbances of Impulse Formation- Afterdepolarization Afterdepolarization depolarizations that interrupt phase 3 (early after-depolarizations, EADs) (top) or phase 4 (delayed afterdepolariza-tions, DADs) (bottom). In both cases, abnormal depolariza-tions arise during or after a normally evoked action potential. They are therefore often referred to as “triggered” automaticity, i.e., they require a normal action potential for their initiation.

28. Mechanisms of Arrhythmias - reentry 折返(reentry)是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。病理条件下心肌细胞传导功能障碍是重要诱因。在折返环路中存在单向传导阻滞而能够反向导通的区域。 折返环路不仅可发生在心房（诱发心房颤动）或心室（诱发心室颤动）中，在心房、房室结和心室间也能形成折返，如预激综合征（WPW syndrome）。

29. Mechanism of reentry A. normal A reentry circuit that might occur in small bifurcating branches of the Purkinje system where they enter the ventricular wall. A:Normally, electrical excitation branches around the circuit, is transmitted to the ventricular branches, and becomes extinguished at the other end of the circuit due to collision of impulses. B: An area of unidirectional block develops in one of the branches, preventing anterograde impulse transmission at the site of block, but the retrograde impulse may be propagated through the site of block if the impulse finds excitable tissue, ie, the refractory period is shorter than the conduction time.This impulse will then reexcite tissue it had previously passed through, and a reentry arrhythmia will be established.

30. 单向传导阻滞 正常 建立折返环路 逆向传导 Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs-折返 传导系统

31. Mechanisms of Arrhythmias - reentry 折返(reentry)是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。病理条件下心肌细胞传导功能障碍是重要诱因。在折返环路中存在单向传导阻滞而能够反向导通的区域。 折返环路不仅可发生在心房（诱发心房颤动）或心室（诱发心室颤动）中，在心房、房室结和心室间也能形成折返，如预激综合征（WPW syndrome）。

32. Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs-基因缺陷等 • 基因缺陷 长Q-T间期综合征（long Q-T syndrome, LQTS）是由于7个基因突变(Na内流, IKr, IKs …)造成心肌复极化减慢，易诱发早后除极而产生心律失常。 • 离子靶点假说 当心肌细胞膜上某种离子通道的功能或表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。

33. IV. Treatment of arrhythmias 1.Electrical devices: pacemakers(起搏器), cardioversion(心脏复律), defibrillators(除纤颤器) 2.Electrical ablation of abnormal conduction pathways: catheter ablation(导管消融) 3. Surgery(外科手术) 4. Antiarrhythmias Drugs(抗心律失常药)

34. 第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类

35. Therapy of the arrhythmias- Aim and mechanism Aim: • reduce ectopic pacemaker activity • modify conduction or refractoriness in reentry circuits to disable circus movement Mechanism: • sodium channel blockade • blockade of sympathetic autonomic effects in the heart • prolongation of the effective refractory period • calcium channel blockade.

36. Mechanisms of arrhythmias Drugs (一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极与触发活动 (二)冲动传导障碍:单纯性传导障碍 折返激动 (三)分子机制:基因缺陷 离子靶点假说

37. Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs • 降低自律性 （见p285:图25-7） 通过降低动作电位4相去极化斜率(拮抗)、提高动作电位的发生阈值(钠、钙阻滞)、增大静息电位绝对值(Ado, ACh)、延长动作电位时程(钾阻滞)等方式降低异常自律性。 • 减少后除极: 缩短动作电位时程药可减少早后除极，钙、钠通道阻滞药可减少迟后除极。 • 消除折返: 通过抑制传导(拮抗、钙阻滞)或延长有效不应期(钠、钙、钾阻滞)消除折返。

38. Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs

39. Classification of antiarrhythmic drug Class 1: sodium channel blockade 钠通道阻滞药 1A:prolong the APD and dissociate from the channel with intermediate kinetics 1B: have no significant effects on the APD and dissociate from the channel with rapid kinetics 1C: have minimal effects on the APD and dissociate from the channel with slow kinetics Class 2: reduce β-adrenergic activity in the heart β肾上腺素受体拮抗药 Class 3: prolongation of the APD延长动作电位时程药 Class 4: blockade of the cardiac calcium current 钙通道阻滞药

40. Classification of antiarrhythmic drug Ⅰ类 ——钠通道阻滞药 根据复活时间常数（ recovery,从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又可分为以下三个亚类：

41. Classification of antiarrhythmic drug

42. In this chapter we will learn • 心律失常的电生理学基础 正常心脏电生理特性 心律失常的发生机制 • 抗心律失常药的基本作用机制和分类 正常心脏电生理特性； 心律失常分类 心律失常的发生机制；心律失常的治疗方法 • 常用抗心律失常药 Ⅰ─IV类、其它类

43. Study Questions • 简述抗心律失常药的基本作用机制。 • 简述抗心律失常药物的分类及代表药物。 • 简述奎尼丁、利多卡因、苯妥英钠、普萘洛尔、胺碘酮及维拉帕米抗心律失常机制、临床应用及主要不良反应。

44. Thanks for Your attention

45. 第三节 常用抗心律失常药

46. Ⅰ类 钠通道阻滞药—Ⅰa类 共性： 适度阻滞钠通道； ↓K+、Ca2+通透性，延长ERP； 膜稳定/局麻 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide） 丙吡胺（disopyramide)

47. Ⅰa类 奎尼丁（Quinidine）——药理作用 • 低浓度即可阻滞INa、IKr，较高浓度尚可阻滞IKs、IK1、Ito及ICa(L)。此外，还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管α受体作用。 • 阻滞激活状态的钠通道，并使其复活减慢，因此显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织的不应期。 • 阻滞多种钾通道，延长心房、心室和普肯耶细胞的APD （心率、低K易诱发EAD）。

49. Ⅰa类 奎尼丁 ——临床应用 • 体内过程：口服几乎全部吸收。 • 为广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性期前收缩的治疗。 • 对心房纤颤、心房扑动目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于转律后防止复发。

50. Ⅰa类 奎尼丁 ——不良反应 • 腹泻是奎尼丁的最常见副作用，腹泻引起的低血钾可加重奎尼丁的尖端扭转型心动过速的副作用。 • “金鸡纳反应（chichonic reaction）”表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。 • 奎尼丁心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。α阻断作用可扩血管，降BP。 • 抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导，因此治疗心房扑动时应先给予钙通道阻滞药、β肾上腺素受体拮抗药等。