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Chile – 1 Octubre 2010. regulación. de. medicamentos. biotecnológicos. en la. UE ;. calidad. Sol Ruiz AEMPS. iológicos. debido a su complejidad no pueden ser completamente caracterizados mediante técnicas analíticas solamente.
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Chile – 1 Octubre 2010 regulación de medicamentos biotecnológicos en la UE ; calidad Sol Ruiz AEMPS
iológicos debido a su complejidad no pueden ser completamente caracterizados mediante técnicas analíticas solamente calidad determinada por la combinación de análisis físico-químicos y biológicos, además del proceso de producción y su control (controles en proceso) Biotecnológicos la actividad biológica e inmunogenicidad dependen de todas las “características estructurales” DIRECTIVA 2003/63/CE DE LA COMISIÓN de 25 de junio de 2003
Productos biotecnológicos • proteínas y glicoproteínas • moléculas grandes y complejas • microheterogeneidad inherente debido a modificaciones post-traduccionales
PROTEÍNAS RECOMBINANTES i) Idénticas a la molécula natural Insulina* Hormona de crecimiento ii) Moléculas modificadas/nuevas Proteínas de fusión (TNFR:Fc) Anticuerpos monoclonales “humanizados”
'Pharmed' goats seek drug license Imagine you could get life-saving medicines from milking a common farmyard animal. That idea moves a step closer to becoming a reality this week, as the European Medicines Agency (EMEA) considers the final stages of an application to license a natural human protein extracted from the milk of goats. 22 February 2006
EU funding for GM plant vaccines European scientists have launched a project to make pharmaceutically useful products in genetically modified crops. The consortium, called Pharma-Planta, wants to produce vaccines and other treatments for major diseases, such as HIV/Aids, rabies and TB. The EU has put 12 million euros (£8m) into the project, which hopes to start clinical trials by 2009. The first product, possibly grown in maize, is likely to be an antibody that can be used to block HIV transmission. It would be incorporated into a microbicidal cream that could be used in the vagina. 12 July 2004
Proteínas Recombinantes: QC Calidad, eficacia: Caracterización compleja Impurezas (del proceso de producción y relacionadas con el producto) Seguridad: Control de bancos celulares Control durante el proceso de producción Control de reactivos (e.g. suero bovino, enzimas) Estudios de inactivación viral
EVALUACION DE LA CALIDAD DE PRODUCTOS BIOLOGICOS / BIOTECNOLOGICOS MATERIAL DE PARTIDA PROCESO DE PRODUCCION CARACTERIZACIÓN CONSISTENCIA DE PRODUCCIÓN ESTABILIDAD
Producción y control de calidad de productos derivados de la tecnología del DNA recombinante (3AB1A) Aspectos generales a controlar durante el proceso de producción: • caracterización del vector de expresión • su estabilidad durante todo el proceso • establecimiento y control de los bancos celulares • controles durante la fermentación y la purificación del producto • requisitos mínimos para la caracterización del producto • determinación de la consistencia de producción • ensayos de liberación del producto
MasterCellBank (MCB) Working Cell Bank (WCB) materiales de partida End Of Production Cells (EOPC)
- Fácil producción a gran escala - Producción rápida, costo bajo - No modificaciones secundarias o - Menor antigenicidad - Producción compleja, costo elevado - Menor antigenicidad (?) - Riesgo de contaminación - Mantenimiento de animales, GMP - Riesgo de contaminación BACTERIAS LEVADURAS Líneas celulares de mamífero Animales TRANSGÉNICOS
Cloned Cells Anion Exchange Chromatography MCB Cells Ammonium Sulphate Precipitation WCB Cells Hydrophobic Interaction Chromatography Production Cells Reverse Phase Chromatography Production Harvest Anion Exchange Chromatography Clarified Supernatant Gel Filtration for Buffer Exchange Ultradiafiltration Nanofiltration for Virus Removal Sterile Filtrate – Batch Purified Product (Drug Substance) proceso de producción
in-process controls
VALIDACION del PROCESO de PRODUCCION Requerimientos mínimos para productos biológicos/biotecnológicos: • Numero de lotes de producción requerido depende de la complejidad del proceso de producción • Al menos tres lotes consecutivos obtenidos a la escala de producción comercial propuesta ICH Q7A · Note for Guidance on Process Validation
Caracterización Físico-Química • Estructura primaria • Análisis de la composición de aminoácidos • Secuenciación N/C-terminal • Mapa peptídico y secuenciación/MS • Estructura secundaria y terciaria • Dicroísmo circular • Resonancia Magnética Nuclear • Cristalografía de rayos-X • Inmuno-reactividad • Ensayos biológicos • Otras propiedades • Carga: CE, IEC, IEF • Tamaño: AUC, SDS-PAGE, SE-HPLC, MALDI-TOF MS • Inmuno-reactividad: IP, WB Composición (cualitativa y cuantitativa)
Actividad Biológica Ensayos biológicos en cultivos celulares INTERFERON Ensayos biológicos en animales ERITROPOYETINA Ensayos bioquímicos FACTOR VIII • potencia • consistencia de producción
Modificación de proteínas (product-related impurities) • Oxidación • Desamidación • Agregación • Clipping • Plegamiento inadecuado • Glicosilación alterada • Modificación química • Puentes disulfuro inadecuados
Control de los materiales de partida especificacionesbiotecnológicos ICH Q6B Caracterización extensiva durante el desarrollo del producto cumplimiento de GMPs Controles en-proceso estrategia QA Estudios de estabilidad Validación de la producción Especificaciones SEGURIDAD & EFICACIA
Métodos y criterios de aceptación para productos biológicos y biotecnológicos (CPMP/ICH/365/96 ICH Topic Q6B) • No se recomiendan métodos ni límites específicos (propios del fabricante en función de su propia experiencia) • Describe los principios que deben guiar el establecimiento de especificaciones a diferentes niveles del proceso de producción: • caracterización del producto • controles en proceso • materiales de partida • liberación del producto • validación de los métodos de análisis • uso de estándares de referencia, etc. e.g. formas desamido
EurPh monographs • rDNA products • EPO • insulin • somatropin • IFN alfa • IFN gamma • glucagon • rhuFVIII • alteplase (rtPA) • calcitonin • HBsAg • molgramostim (GM-CSF) • MoAbs biotech products
especificaciones de biotecnológicos Las especificaciones de una monografía de Ph. Eur. se consideran requisitos mínimos pero no son suficientes para definir cada producto en particular. Las especificaciones son propias de cada producto y asociadas a cada proceso de producción (ej. EPO)
Estudios de estabilidad de productos biotecnológicos/biológicos (3AB5A CMPM/ICH/138/95 ICH Topic 5QC) • Estudios de estabilidad que han de presentarse al solicitar la autorización comercial • Incluye aspectos tales como • frecuencia a la que se debe medir la estabilidad • condiciones de almacenamiento • parámetros que deben ser medidos • criterios de selección de los lotes que se incluyen en los estudios, etc.
selection of batches Final product • at least 3 batches, representative of the scale of production and the material used in preclinical and clinical studies • Final container, from different batches of bulk material where possible • Minimum of 6 months stability data at the time of submission • Expiry date based upon the actual data submitted
www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/biologicals.htmwww.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/biologicals.htm
autorización de biotecnológicos en la UE
dossier medicamento biosimilar (módulo 3) idéntico al de cualquier biotecnológico + estudios de comparabilidad frente al producto de referencia
1 Octubre 2010 GRACIAS ! Sol Ruiz sruiz@aemps.es