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Novos esquemas de tratamento da TB

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Novos esquemas de tratamento da TB. O que dizem as evidências?. 2009 – Brasil - Mudança no sistema de tratamento da TB. Introdução do 4º fármaco  E na fase de ataque: 2 meses de RHZE e 4 meses de RH – ESQUEMA BÁSICO Associação de fármacos em forma de comprimidos com dose fixa combinada

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novos esquemas de tratamento da tb

Novos esquemas de tratamento da TB

O que dizem as evidências?

2009 brasil mudan a no sistema de tratamento da tb
2009 – Brasil - Mudança no sistema de tratamento da TB
  • Introdução do 4º fármaco  E na fase de ataque: 2 meses de RHZE e 4 meses de RH – ESQUEMA BÁSICO
  • Associação de fármacos em forma de comprimidos com dose fixa combinada
            • 4 em 1 (RHZE)  fase intensiva
            • 2 em 1 (RH)  fase de manutenção
  • Uso de comprimidos em substituição às cápsulas
  • Adequação das doses de H (máximo de 300 mg) e Z (máximo de 1600 mg)
  • Não utilização do antigo esquema III (de falência) - SEEtZ
objetivos de novos esquemas ou regimes de tratamento para tb
Objetivos de novos esquemas ou regimes de tratamento para TB

TB sensível

TB resistente

Encurtar o tempo de tratamento (TBMR atualmente em 18 a 24 meses)

Encontrar opções de esquemas/regimes mais efetivas para TBMR e TB-XDR

  • Encurtar o tempo de tratamento (atualmente em 6 meses)
qual o papel das fluoroquinolonas no encurtamento de tratamento de em casos de tb sens vel

Qual o papel das fluoroquinolonas no encurtamento de tratamento de em casos de TB sensível?

O que dizem as evidências?

slide7
A Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis.

Estudo OFLOTUB fase II – quinolona substituindo o E nas 8 semanas iniciais do tratamento – 217 pacientes

RHZE

RHZOFX

RHZGFX

RHZMFX

Conclusão: GFX e MFX melhoram a atividade bactericida dos regimes, podendo encurtar o tempo de tratamento. São necessários estudo de Fase III.

Rustomjee R et al. Int J Tuberc Lung Dis;12(2):128-38, 2008

moxifloxacin in the initial therapy of tuberculosis a randomized phase 2 trial
Moxifloxacin in the Initial Therapy of Tuberculosis: ARandomized, Phase 2 Trial

versus

  • 146 pacientes
  • Desfecho: conversão da cultura em 8 semanas

    • 80% no grupo Moxifversus 63% no grupo EMB (p=0,003)

RHZE

RHZMox

Conde MB et al. Lancet. 2009; 373(9670): 1183–1189.

moxifloxacin versus ethambutol in the first 2 months of treatment for pulmonary tuberculosis
Moxifloxacinversus ethambutol in the first2 months of treatment for pulmonary tuberculosis

Estudo 27 –CDC/TuberculosisTrial Consortium

versus

  • 227 pacientes
  • Desfecho: conversão da cultura em 2 meses

71% no grupo Moxifversus 71% no grupo EMB (p=0,97)

    • > proporção de conversão da cultura em 4 semanas no grupo MOXIFLOXACINA

RHZE

RHZMox

Burman WJ et al. RespirCrit Care Med 2006, 174:331-8.

slide10
Substitutionofmoxifloxacinfor isoniazid during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis

Estudo 28 – CDC/TuberculosisTrial Consortium

versus

  • 328 pacientes
  • Desfecho: conversão da cultura em 8 semanas

60,4% no grupo Moxifversus 54,9% no grupo H(p=0,37)

RHZE

REZMox

Conclusão  A substituição da isoniazida pela Moxifloxacina – discreto, mas não significativo, aumento na proporção de negativação da cultura em 8 semanas

Dorman SE et al. Am J RespirCrit Care Med 2009, 180:273-80

estudo oflotub fase iii
ESTUDOOFLOTUB – FASE III

versus

  •  2.000 pacientes
  • Regime contendo gatifloxacina (4 meses) versus regime padrão com E (6 meses)
  • Resultados previstos  2013

RHZE

6 meses

RHZGFX

4 meses

estudo remox
Estudo REMox

RHZ+ Moxifloxacina

(Moxifloxacina substituindo o E)

4 meses

RHZE

6 meses

RZE + Moxifloxacina

(Moxifloxacina substituindo a H)

4 meses

  • !
  • 1931 pacientes
  • Resultados previstos  2013
outros esquemas regimes para encurtar o tempo de tratamento da tb sens vel

Outros esquemas/regimes para encurtar o tempo de tratamento da TB sensível

O que dizem as evidências?

outras propostas de estudo de tratamento da tb sens vel
Outras propostas de estudo de tratamento da TB sensível
  • Regimes com altas doses de Rifampicina
    • Estudo Rifaquin (R em altas dose e gatifloxacina)
    • Projeto HIGHRIF  4 trials
    • Projeto fase II com doses de 600 mg, 900 mg e 1.200 mg de R (Brasil e Peru)
papel da rifapentina em regimes encurtados para tratamento de tuberculose l atente

Papel da Rifapentina em regimes encurtados para tratamento de Tuberculose Latente

Quais as evidências?

three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection
Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection

Rifapentina (900 mg) + H (900 mg)

1 dose semanal

TODO – 3 meses (N=3.986)

H (300 mg)

Doses diárias

Auto-administrado – 9 meses (N=3.745)

  • Locais do estudo: EUA, Canadá, Brasil, Espanha
  • Desfecho primário: incidência de TB – doença (33 meses de seguimento)
    • 0,19% no grupo combinado versus0,43% grupo H (diferença de 0,24 pontos percentuais)
  • Tratamento completo  82,1% grupo comb. X 69% grupo H (p<0,001)
  • Interrupção dos fármacos (ef. adversos)  4,9% grupo comb. X 3,7% grupo H (p=0,009)
  • Hepatoxicidade  0,4% gr. comb. X 2,7% gr. H (p=0,001)
  • Conclusões
  • O uso de Rifapentina + H por 3 meses foi tão efetivo como o uso da H isolada por 9 meses, com maior taxa de completitude de tratamento
  • Importância da Monitoração da segurança por longo tempo
novos f rmacos com atividade anti tb com maior viabilidade de uso cl nico
Novos fármacos com atividade anti-TBcom maior viabilidade de uso clínico
  • Diarilquinolina
    • Bedaquilina (TMC 207) – aprovada pela FDA em dez 2012 para uso em TBMR/XDR
  • Nitroimidazólicos
    • Delamanide (OPC-67683)- em processo de aprovação
    • PA-824
  • Oxazolidinona
    • Sutezolida (PNU-100-480)
    • AZD-5847
  • Etileno diamina
    • SQ 109
mdr tb has new drug foe after fast track approval rebecca voelker msj jama 2013 309 5 430
MDR-TB Has New Drug Foe After Fast-Track ApprovalRebecca Voelker, MSJ. JAMA. 2013;309(5):430.

The US Food and Drug Administration (FDA) in late December approved the first drug to treat potentially deadly multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Bedaquiline, a diarylquinolineantimycobacterial drug, got the go-ahead under the FDA's accelerated approval program for orphan drugs.

MDR-TB “poses a serious health threat throughout the world, and [bedaquiline] provides much-needed treatment for patients who don't have other therapeutic options,” said Edward Cox, MD, MPH, director of the Office of Antimicrobial Products in the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, in a statement

slide27
The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistanttuberculosisDiacon AH et al. NEJM; 360(23):2397-405, 2009.
slide28

Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207)Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome,Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance

  • 44 pacientes TBMR (África do Sul)
  • Dois braços
  • Bedaquilina reduziu significantemente o tempo de conversão da cultura em 24 semanas  HR: 2,53 (IC95%: 1,08 a 4,71; p=0,031)

REGIME PADRÃO + BEDAQUILINA – 8 SEMANAS (N=21)

REGIME PADRÃO + PLACEBO – 8 SEMANAS (N=23)

Diacon AH et al. AntimicrobAgents Chemother;56(6):3271-6, 2012

slide29

Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207)Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome,Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance

novos derivados nitroimidaz licos delamanide opc 67683 e pa 824
Novos Derivados Nitroimidazólicos:Delamanide (OPC-67683) e PA-824
  • Derivados do metronidazol
  • Mecanismo de ação  inibição da síntese de ácido micólico
delamanid for multidrug resistant pulmonary tuberculosis
Delamanid for Multidrug-ResistantPulmonaryTuberculosis

481 pacientes

  • Desfecho: Conversão da cultura em meio líquido em 2 meses
  • Delamanide 100 mg 2X/dia versus placebo
    • 45,4% grupo Delamanide X 29,6% placebo (p=0,008)
  • Delamanide 200 mg 2X/dia versus placebo
    • 41,9% grupo Delamanide X 29,6% placebo (p=0,04)

RD+Delamanide

200 mg 2X dia

160 pacientes

RD+Delamanide

100 mg 2X dia

161 pacientes

RD+Placebo

160 pacientes

Gler MT et al. N Engl J Med;366(23):2151-60, 2012

phase ii dose ranging trial of the early bactericidal activity of pa 824
Phase II dose-ranging trial of the early bactericidal activity of PA-824

69 pacientes randomizados

  • Desfecho: média de declínio de UFC em 14 dias – avaliação da atividade bactericida precoce

50 mg PA-824

N=15

RHZE

N=8

100 mg PA-824

N=15

150 mg PA-824

N=15

200 mg PA-824

N=16

Diacon AH et al. Antimicrob Agents Chemother;56(6):3027-31, 2012

slide35
14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial

94 pacientes com TB randomizados

Bedaquilina

N=14

Log UFC= 0,061

Bedaquilina +

Z

N=15

Log UFC= 0,113

PA-824 +

Z

N=14

Log UFC= 0,154

Pa-824 + MOXIF. +

Z

N=13

Log UFC= 0,233

Bedaquilina + PA-824

N=14

Log UFC= 0,114

RHZE

N=10

Log UFC= 0,140

Conclusões:

1. Grupo PA-824 + MOX + Z – maior atividade bactericida precoce quando comparado ao grupo bedaquilina isolada, bedaquilina+Z, Bedaquilina+Pa-824

2. Associação PA-824 + MOX + Z pode ser uma opção viável a para tratamento de TB

Diacon AH et al. Lancet;380(9846):986-93, 2012

oxazolidinonas
Oxazolidinonas
  • 3 compostos com atividade anti-TB
      • Linezolida
      • Sutezolida (PNU-100480)
      • AZD-5847
  • Mecanismo de ação  inibição da síntese proteica
  • Efeitos adversos limitantes com uso prolongada da Linezolida: mielodepressão e neuropatia periférica
early and extended early bactericidal activity of linezolid in pulmonary tuberculosis
Early and extended early bactericidal activity of linezolid in pulmonary tuberculosis.
  • CONCLUSÃO
  • Linezolida: Modesta atividade bactericida precoce quando comparada com H

Dietze R et al. Am J RespirCrit Care Med;178(11):1180-5, 2008

slide39
Susceptibility of Clinical Mycobacterium tuberculosis Isolates to aPotentially Less Toxic Derivate of Linezolid, PNU-100480
  • MIC do PNU-100480 3,2 vezes menor que o da Linezolida
  • Menor efeito adverso (Mielodepressão, neuropatia periférica)?

AlffenaarJW et al. AntimicrobAgents Chemother;55(3):1287-9, 2011

linezolid for treatment of chronic extensively drug resistant tuberculosis
Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis

41 pacientes TB-XDR

  • Desfecho primário: conversão da cultura em 4 meses
  • Após negativação – nova randomização
    • Grupo 1  continuar 600 mg/dia por 18 meses
    • Grupo 2  dose reduzida – 300 mg/dia por 18 meses
  • Desfecho secundário: Monitoração de efeitos adversos

Uso imediato de linezolida – 600 mg

N=21

Uso de linezolida

600 mg após 2 meses

N=20

Lee M et al. N Engl J Med;367(16):1508-18, 2012

linezolid for treatment of chronic extensively drug resistant tuberculosis1
Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis
  • Conversão da cultura em 4 meses
    • 79% grupo início imediato versus35% grupo início retardado
  • 82% - conversão da cultura em 6 meses após o início da Linezolida
  • Efeitos adversos  Grupo 600 mg 2,7 vezes > grupo 300 mg (p=0,03)
  • 4 pacientes – resposta desfavorável: 3 no grupo de 300 mg e 1 grupo 600 mg
  • Conclusão
  • Linezolida é efetiva na conversão da cultura em pacientes TB-XDR, mas os efeitos adversos devem ser cuidadosamente monitorados

Lee M et al. N Engl J Med;367(16):1508-18, 2012

sq 109 etileno diamina
SQ-109- Etileno-diamina
  • Análogo do etambutol – 10 vezes mais ativo em estudos pré-clínicos
  • Dois mecamismos de ação
      • Inibição da síntese da parede celular
      • Inibição do efluxo de fármaco
  • Efeito sinérgico com R, H e Bedaquilina
conclus es
Conclusões
  • TB SENSÍVEL  Redução de tempo do tratamento
  • Fluoroquinolonas– especialmente a MOXIFLOXACINA, são fármacos fortemente candidatos a compor esquemas de encurtamento de tratamento de 6 para 4 meses (substituindo o E ou a H)
  • TB LATENTE  Reduçãode tempo do tratamento
  • Regime de Rifapentina (900 mg) + H (900 mg) – em doses semanais, com duração de 3 meses – efetividade semelhante ao uso de H por 9 meses
conclus es1
Conclusões
  • Novas drogas p/ TBMR/XDR  Compor Regimes mais eficazes e, no futuro, probabilidade de redução do tempo de tratamento
  • 6 novos fármacos desenvolvidos, após 4 décadas, com viabilidade de uso clínico nos próximos anos
  • Atualmente -3 novos compostos mais promissores para compor esquemas de tratamento mais eficazes (1 aprovado e 2 em encaminhamento para liberação)
      • Bedaquilina (TMC 207)
      • Delamanide (OPC-67683)
      • PA-824
  • Outros 3 novos compostos desenvolvidos com atividade anti-TB
      • Sutezolida (PNU 100480)
      • AZD-5847
      • SQ 109