Podocytopathies

1. Podocytopathies • Cours DES Rouen - 21 Octobre 2013 • Dominique Guerrot & Anne-Laure Poitou

2. Ancienne Classification LGM HSF • Bon Pronostic • Corticosensibilité • Mauvais Pronostic • Corticorésistance

3. 1980-2000 • Définition LGM inchangée • Intégration de différents types de glomérulopathies dans le spectre des HSF : • « Perihilar » • « Tip lesion » • « Collapsingglomerulopathy » • « Cellular lesion » Classification Anapath

4. Classification Anapath des HSF Not OtherwiseSpecified Perihilar Cellular Tip Lesion CollapsingGlomerulopathy D’Agati VD, NEJM 2011

5. Depuis 2000 • Meilleur compréhension de la physiologie & de la physiopathologie du podocyte • Parenté physiopathologique entre différentes lésions • Intégration de la lésion anapath et de l’étiologie Taxonomie des « Podocytopathies » Barisoni et al. CJASN 2007

6. Podocytopathies Définition : Glomérulopathies dont la cause initiale est une atteinte intrinsèque ou extrinsèque du podocyte, résultant en une altération du génotype et/ou du phénotype de la cellule

7. Organisation des Podocytes Helmstädter, Nat RevNeph 2013

8. Organisation des Podocytes Höhne, Am J Pathol 2013

9. Organisation des Podocytes Greka & Mundel, AnnuRevPhysiol 2012

10. Embryologie Wiggins RC, KI 2007

11. Biologie du Podocyte D’Agati VD, NEJM 2011

12. Biologie du Podocyte D’Agati VD, NEJM 2011

13. Signalisation Podocytaire Reiser, KI 2010

14. Physiopathologie du Podocyte LGM HSF Greka & Mundel, AnnuRevPhysiol 2012

15. Podocytopathies Welsh GI, J Pathol 2009

16. Exemple de la Néphrine Welsh GI, J Pathol 2009

17. Exemple de la Néphrine Kestila M et al., Mol Cell 1998 Lahdenkari, KI 2004

18. Podocytopathies 3 Types Etiologiques Idiopathique Génétique Secondaire 4 Tableaux Histologiques

19. Barisoni L, CJASN 2007

20. Podocytopathies : 4 Tableaux

21. 1. LGM

22. Lésions Glomérulaires Minimes

23. Physiopathologie • Classiquement: • Dysfonction T → Facteur de perméabilité • Perte de charge de la MBG + effacement des pédicelles • IL-13 ? • Angiopoietin-like 4 ? Lai KW, JASN 2007 Clement LC, Nature Med 2011

24. Présentation Initiale Typique Analyse rétrospective : 95 adultes LGM Waldman M, CJASN 2007

25. LGM Secondaires • Contexte souvent évocateur • Quand faut-il y penser ? • Présentation atypique: AEG, ADP, IRA, … • Inflammation interstitielle associée • Corticorésistance Glassock RJ, NDT 2003

26. Pourquoi Traiter ? • Rémission spontanée fréquente … mais seulement 5-10% en quelques mois • Rémission = Facteur pronostique majeur • Complications du Syndrome Néphrotique: • Dyslipidémie • Infections • Evénements thromboemboliques Or… Huang LL, Am J Nephrol 2001 Mahmoodi BK, Circulation 2008

27. La Base du Traitement Initial • Principales données: LGM de l’enfant • Manque de RCTs chez l’adulte • Corticoïdes +++

28. Corticoïdes: EBM • Rémission du SN plus rapide avec GC • Pas de différence Pu après 2 ans N=28 125mg QOD → M2 p = NS Coggins CH, Trans Am CCA 1986

29. Corticoïdes: EBM N=31 25mg/d → M6 Black DA, BMJ 1970

30. Rémission sous Corticoïdes Nakayama M, AJKD 2002

31. Corticoïdes: QD vs QOD Waldman M, CJASN 2007

32. Corticoïdes: En Pratique • Initiation du traitement: • 1mg/kg/j (max 80mg/j) • Jq rémission complète (mini 4 sem, maxi 16 sem) • Après rémission complète: • Baisse de 5-10mg/j par semaine • Durée totale de traitement > 6 mois KDIGO 2011

33. Corticoïdes: EBM Aucune RCT comparant un corticoïde à un autre immunosuppresseur en traitement d’attaque

34. → CAT Initiale Cattran DC, KI 2007

35. Rechutes, Dépendance, Résistance • Rémission complète: Pu < 0,3g/24h (73-95%) • Rechute: Pu > 3g/24h après rémission • 73% des patients rechutent • 44% > 1 rechute en 1 an • 29% > 4 rechutes en 1 an • Corticodépendance : (30%) • Rechute sous ttt ou < 4 sem après arrêt • Nécessité de poursuivre cortico pour maintenir la rémission • Corticorésistance: ø ↘ Pu après 16 sem (5-27%) → Dg ? Waldman M, CJASN 2007 Meyrier A, Uptodate 2011

36. Rechutes • Full dose idem ttt initial si 1re rechute • Rares rechutes: entretien faible dose si possible (15 mg QOD) Meyrier A, Uptodate 2011 Cattran DC, KI 2007

37. Rechutes PEC ? Cattran DC, KI 2007

38. Cyclophosphamide • TTT initial: réponse idem corticoïdes (75% RC) • Intervalle sans rechute > corticoïdes • 80% Réponse chez rechuteurs multiples aux GC • Pas d’intérêt suppl à associer GC au CYC • Une seule étude avec CYC IV Nolasco F, KI 1986 Uldall PR, Lancet 1972

39. Cyclophosphamide: En Pratique • Indiqué chez rechuteurs multiples et corticoR • CYC 2 mg/kg/j PO / 8-12 semaines • Chez rechuteurs: induire RC avec GC, puis CYC, ou CYC seul d’emblée ? • Eviter CYC > 12 semaines et nouvelles cures

40. Ciclosporine vsCyclophosphamide Remission p=NS Ponticelli C, NDT 1993

41. Ciclosporine: Qui traiter ? • Cortico résistant / dépendant • Après échec 12 semaines CYC ? • Rémission 70-90% avec 3-5 mg/kg/j Cattran DC, KI 2007 Matsumoto H, Clin Nephrol 2001

42. Ciclosporine: Durée ? • Risque de rechute et dépendance à la CsAsi arrêt brutal après rémission complète, ou si durée ttt < 1 an • TTT prolongé > 2 ans puis décroissance progressive: rémission persistante sans GC 11 patients /14 et avec GC faible dose 3/14 • Si pas de rémission à M6: pas d’intérêt à poursuivre Cattran DC, KI 2007 Meyrier A, KI 1994

43. Ciclosporine en association ? • 1 mg/kg/j prednisolone seule vs 0,8 mg/kg/j + CsA ~2 mg/kg/j (Cible T2 600-800 ng/ml) • Rémission accélérée • Epargne GC… N=52 Eguchi A, NDT 2010

44. Tacrolimus Li X, NDT 2008

45. MMF ? • Pas d’étude contrôlée… • Intérêt chez Cortico- et/ou CsA-dépendants ? Choi MJ, KI 2002

46. En Résumé Hogan J, JASN 2013

47. Rituximab ? • Données préliminaires • Intérêt potentiel dans LGM cortico-dépendantes • Rechutes qd CD19 ↗ • Effets secondaires +/- Takei, NDT 2013

48. Quelle est la Cible ? Faul C, Nature Med 2008 Fornoni A, Science Transl Med 2011

49. KDIGO GN Guidelines - 2012 RTX ?

50. Arbre Décisionnel Cattran DC, KI 2007