第三十八章 β- 内酰胺类抗生素 β- 内酰胺类抗生素是一大类化学结构中包含有 ß- 内酰胺环的抗生素。 一、 β - 内酰胺类抗生素的分类 根据母体 化学结构的差异 ，分成三类：

1. 第三十八章β-内酰胺类抗生素 • β-内酰胺类抗生素是一大类化学结构中包含有ß-内酰胺环的抗生素。 • 一、β-内酰胺类抗生素的分类 • 根据母体化学结构的差异，分成三类： （1）含有6-氨基青霉烷酸（6-APA) 的称青霉素类； （2）含有7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的称头孢菌素类；

2. （3）含有其他一些非典型β-内酰胺的称非典型ß-内酰胺类抗生素类。（3）含有其他一些非典型β-内酰胺的称非典型ß-内酰胺类抗生素类。 又依据侧链化构、来源、发明年代及抗菌谱等进行分为：

4. （一）青霉素类 天然青霉素类 青霉素G（Penicillin G，苄青霉素） 2. 半合成青霉素类 2.1 耐酸青霉素 （苯氧青霉素等） 2.2 耐酶青霉素（异唑青霉素，包括苯唑青霉素、氯唑青霉素等）

5. 2.3 广谱青霉素类（氨苄西林,am-picillin 等） • 2.4 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）广谱青霉素类（羧苄西林，carbeni-cillin 等） • 2.5 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类 （美西林，mecillinam 等）

6. （二）头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素（头孢噻吩，cephalothin，头孢唑啉 cefazolin等）；2. 第二代头孢菌素（头孢孟多 cefamandole，头孢呋辛 cefuroxime）；3. 第三代头孢菌素 （头孢曲松 ceftria-xone）； 4.第四代头孢菌素（头孢匹罗 cefi-rome）；

8. （三）非典型β-内酰胺类抗生素1. 头霉素类（Cephamycin)2. 拉氧头孢（Latamoxef)3. 硫霉素类（Thienamycin)4.β-内酰胺酶抑制剂 （克拉维酸，Clavulanic acid)5. 单环β-内酰胺类抗生素（氨曲南，aztreonam）

9. 三. β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性 • （一）抗菌作用机制及作用特点 • 作用机制：ß -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制相似，它们的共同作用位点是细菌的青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins，PBPs)。 • 已知的PBPs共5~7种，其中对细菌致关重要的有三种，即PBP 1 、PBP 2 和PBP 3 。

10. 金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的PBPs及主要功能 金葡菌 大肠杆菌 PBPs 主要功能 PBPs 主要功能 分子量 分子量 PBP1 87kD 初级糖肽转肽酶 PBP1A 90kD 糖肽合成酶（转聚糖酶及转肽酶） PBP2 50kD 非生长期转肽酶 90kD 黏肽转聚糖酶及转肽酶 PBP3 75kD 66kD 形成杆状细胞形态，转肽酶 PBP3’ 70kD PBP3 PBP4 60kD 49kD 形成中隔 D·D·丙氨酸转肽酶（1B） PBP4 41kD 41kD D·D·丙氨酸转肽酶(1A) PBP1B 与形成中隔有关的转肽酶 与形成中隔有关的转肽酶 与糖肽二级交联有关的羧肽 酶及转肽酶 PBP5,6 PBP2

11. 1. ß -内酰胺类抗生素与PBPs 1~2（粘肽合成酶）结合，阻碍壁粘肽合成过程，使细菌胞壁缺损，菌体肿胀、裂解。2. 触发细菌的自溶酶活性，使菌体发生自身溶解。3. ß-内酰胺类抗生素与PBPs 3（与细菌的中隔形成、分裂，维持正常形态等有关）结合，阻碍致细菌分裂繁殖，菌体出现形态异常。在上述三种作用机制的共同作用下，终致裂解、死亡。

12. ß -内酰胺类抗生素的作用特点：1. 对活动期细菌具有强大的杀菌作用，故对急性、严重感染疗效好。2. 因本类药物作用主要抑制细菌细胞壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构，故对细菌有选择性杀菌作用而对宿主（人）毒性小。

13. 3. 因革兰阳性菌富含细胞壁，青霉素G对之杀菌效果好，而革兰阴性菌胞壁成分少，青霉素G对其作用相对较弱，故青霉素G属窄谱。 不少半合成品因化学性质改变，已成为广谱抗菌药，如氨苄西林、羧苄西林， 第二及 第三代头孢菌素等，他们的抗菌谱已扩大，属广谱类抗生素。

14. （二）影响 ß -内酰胺类 抗菌作用的因素有效药物必须能进入细菌体内，作用于靶位PBPs，方能起效。主要影响因素：1. 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的难易度；2. 对ß -内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；3. 对抗菌作用靶位的亲和性。

15. （三）细菌耐药机制 • 可概括为： • 1. 细菌产生 ß -内酰胺酶使易感抗生素水解而灭活。 • （ ß -内酰胺酶分宽、窄两种酶，窄谱仅水解青霉素又称青霉素酶，宽谱可水解青霉素和头孢菌素酶等） • 2.牵制机制 对革兰阴性菌产生的ß -内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、

16. 第二代头孢菌素，其耐药机制是由于抗生素与大量的 ß -内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中不能进入靶位(PBPs)发生抗菌作用。此又称“牵制机制”。 • 3. PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低或PB Ps增多，产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。

17. 4. 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用部位。 • 5.由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。

18. 二、青霉素类 • （一）青霉素 （penicillin G）又称苄青霉素（benzyl penicillin） • 【抗菌作用】青霉素主要作用于革兰阳性菌、 革兰阴性球菌 嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。对其敏感的阳性球菌包括：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌；阳性杆菌有白喉、炭疽等；厌氧杆菌有破伤风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸、乳酸菌等。

19. 对其敏感的阴性菌包括：脑膜炎球菌、百日咳杆菌。对其敏感的阴性菌包括：脑膜炎球菌、百日咳杆菌。 • 对其敏感的还包括：梅毒螺旋体、 • 钩端螺旋体等。 • 【体内过程】青霉素遇酸易分解， • 口服吸收差，肌注吸收快且完全， • 0.5小时达血药浓度峰值，消除半 • 衰期为0.5小时。

20. 血清蛋白结合率为46%~58%。青霉素主要分布于细胞外液，并能广泛分布于各种关节腔、 浆膜腔、 间质液、 淋巴液、 胎盘 、肝、 肾、肺横纹肌、中耳液等中。 其几乎全部以原形迅速经尿排泄。肾功能不良者t 1/2明显延长。丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用可提高青霉素的血浆浓度，延长半衰期。

21. 【临床应用】 • 青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、 梅毒、 鼠咬热等的首选药。 • 肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药；

22. 还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、 梅毒、 回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。 破伤风、白喉病人使用青霉素时应合用抗毒素。

23. 【不良反应】 1.青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症。 肌内注射局部疼痛。 2.赫氏反应 治疗螺旋体病出现症状加重，与内毒素释放有关。 3.最常见的为过敏反应，最严重的是过敏休克，其他有药疹、 血清病

24. 反应 、 溶血性贫血及粒细胞减少等。 为防止各种过敏反应,应详细询问病史，并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青霉素过敏史者, 成人7日内未用过青霉素者, 小儿3日内未用过者应进行皮肤过敏试验。 曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者, 10年内不宜再做皮试, 十年后也应谨慎。

25. 即使是皮试阴性病人, 在用药过程中还有可能发生过敏反应。 因皮试也可致过敏性休克, 因此必须做好急救准备。 应用青霉素及皮试时,一旦发生过敏性休克，应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素0.5~1 mL（小儿酌减）,

26. 必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。必要时可重复注射或静脉注射，并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。 注射给药后应严密观察， 病人20分钟无反应方可离去， 如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适,应停药进行适当处理。

27. 【用药注意】 • 肌内注射局部可发生周围神经炎,鞘内注射（已禁止此种用法）和全身大剂量应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静脉滴注，大剂量静注应监测血清离子浓度,以防发生高血钠、高血钾症。

28. （二）半合成青霉素 • 1.耐酸青霉素 • 苯氧青霉素等： 口服吸收，作用与青霉素相似，但活性较弱，不耐酶。 • 2.耐酶青霉素 异恶唑类青霉素 • 【抗菌作用】本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。

29. 对耐药金葡菌的效力:双氯西林>氟氯西林>氯唑西林>苯唑西林.对耐药金葡菌的效力:双氯西林>氟氯西林>氯唑西林>苯唑西林. 【体内过程】 胃肠道吸收较好，1~1.5小时血药浓度达峰值，有效浓度可维持2~3小时，各药的吸收: 苯唑西林<氯唑西林<双氯西林，主要以原形经肾脏从尿排出。

30. 【不良反应】较常见胃肠道反应，个别有皮疹或荨麻疹。【不良反应】较常见胃肠道反应，个别有皮疹或荨麻疹。 • 【临床应用】用于耐药金葡菌的各种感染，或需长期用药的慢性感染等；对严重金葡菌感染宜注射给药。

31. 3. 广谱青霉素 氨苄西林，Ampicillin对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。【药理作用】对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有杀菌作用， 但对耐β-内酰胺酶细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略逊于青霉素G, 对草绿色链球菌及肠球菌作用较佳, 其它则较差。

32. 对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生耐药性，近年来发现5%~30%的流感杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨苄不敏感。对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生耐药性，近年来发现5%~30%的流感杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨苄不敏感。

33. 【体内过程】在酸性环境中较稳定, 可口服，食物干扰其吸收。肌注0.5克， 0.5~1小时达峰值, t1/2为80分钟。分布广泛, 各主要器官内均可达有效浓度。有相当部分经胆汁排泄， 胆汁中药物浓度为血清浓度的数倍，部分通过肝肠循环；

34. 透过血脑屏障能力差, 但炎症时可增加透过， 痰中浓度低；约80%以原形由尿中排泄。 【临床应用】主要用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染；肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感染； 沙门氏菌引起的肠道感染(包括伤寒)；

35. 由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎； 以及其它革兰氏阴性菌引起的败血症。 【不良反应】皮疹发生率为10%或更高, 有时也出现药物热，其它参见青霉素G。 本类药物还有阿莫西林(amoxycillin)、 匹氨西林（pivanpicillin）。

36. 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林和哌拉西林等。 羧苄西林，Carbenicillin不耐青霉素酶，对耐药金葡菌无效。【药理作用】 第一个用于临床的半合成抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）的青霉素，广谱，对革兰氏阳性菌的作用类似氨苄青霉素但稍弱，

37. 对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素广。敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分拟杆菌。对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素广。敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分拟杆菌。 【体内过程】不耐酸，口服不吸收。肌注或静脉给药后迅速分布到各组织，较难透过血脑屏障，脑膜炎时着则可达到有效浓度。

38. 【药理作用】适用于绿脓杆菌感染，变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感染，肺部及胸腔感染，败血症、胆道感染及细菌性脑膜炎。【不良反应】 皮疹发生率达3%, 少数出现药热。可影响凝血机制，肾功能不全者大剂量应用时，偶见出血发生，个别出现SGOT升高。

39. 三、头孢菌素类抗生素药理学特性头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌特性分为三代或四代。第一代：头孢唑啉，头孢氨苄，头孢拉定作用特点：1.抗菌谱较窄，主要敏感菌有-溶血性链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、三、头孢菌素类抗生素药理学特性头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌特性分为三代或四代。第一代：头孢唑啉，头孢氨苄，头孢拉定作用特点：1.抗菌谱较窄，主要敏感菌有-溶血性链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、

40. 克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。对G+菌包括对青霉素敏感和耐药的金葡菌的 抗菌作用强。对G-杆菌的作用弱，不及第二代和第三代。 2.对G-杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定。 3. 铜绿假单孢菌，耐药肠杆菌和厌氧菌无效。 4. 对肾脏有较大的毒性。

41. 第二代表药：头孢孟多，头孢呋辛 作用特点： 1. 对β-内酰胺酶的稳定性比第一代高。 2. 对厌氧菌，铜绿假单孢菌几乎无效。 3. 肾毒性比第一代低。 4.可作为一般G-感染的用药。

42. 第三代表药：头孢他定，头孢曲松 共同作用： 抗菌谱广，杀菌力强，对G+与G-均具有强大的抗菌作用，某些品种对厌氧菌亦具有良好的作用。对细菌产生的青霉素酶稳定，部分品种耐酸可以口服，过敏反应较青霉素少见。

43. 与青霉素有交叉过敏，因此对青霉素过敏者，应避免应用。与青霉素有交叉过敏，因此对青霉素过敏者，应避免应用。 可归纳为： 1.抗菌谱更广，对铜绿假单胞菌等G-杆菌更具有强大的抗菌活性。 2.对β-内酰胺酶更稳定 ，可用于耐药的G-杆菌的感染。 3 .对肾脏的毒性进一步降低。

44. 第四代表药：头孢匹罗，头孢吡啶 特点： 对染色体介导的β-内酰胺酶，特别是AmpC基因介导的酶稳定； （AmpC基因几乎存在于所有的G-杆菌中，是一种诱导酶，在无抗生素的情况下，只产生极微量的β-内酰胺酶，当接触抗生素时被诱导产生大量的酶，从而引起颇为棘手的耐药问题。）

45. 1. 主要用于对第三代头孢耐药的革兰氏阴性菌的严重感染。 2.对肠杆菌属的作用超过第三代，对铜绿假单孢菌的作用与头孢他定相似。 3.主要不良反应（尤其是对肾脏的毒副反应）与第三代头孢相似。

46. （三）非典型β-内酰胺类抗生素1.头霉素类（Cephamycin)2.拉氧头孢（Latamoxef)3.硫霉素类（Thienamycin)4.β-内酰胺酶抑制剂 （克拉维酸，Clavulanic acid)5.单环β-内酰胺类抗生素(氨曲南，aztreonam)

47. 头霉素类（Cephamycin) 头孢西丁（cefoxitin) 作用：抗菌谱及抗菌活性与第二代头孢菌素相似，对β-内酰胺酶很稳定 。 应用：适用于盆腔感染，妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌感染。 不良反应：与头孢菌素类抗生素相似。

48. 氧头孢烯类 拉氧头孢（latamoxef） 抗菌谱及活性与第三代头孢菌素相似。对β-内酰胺酶稳定，分布广泛、脑脊液中浓度高等。 主要用于呼吸道、尿道、胆道感染及脑膜炎、败血症等。 不良反应：皮疹、凝血功能障碍。

49. 碳青霉烯类 硫霉素（Thienamycin） 抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低但稳定性极差，无实用意义。 另一产品泰宁(tienam)为亚胺硫霉素与去氢肽酶抑制剂西司他丁的合剂，稳定性好，可供静脉滴注。用于治疗革兰氏阳性，革兰氏阴性及厌氧菌所致的感染性病。常见的不良反应：药疹，静脉炎，轻微的胃肠反应。

50. β-内酰胺酶抑制剂 此类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性，很少单独使用，但与 内酰胺类抗生素合用可增强抗菌活性，扩大抗菌谱，因此往往与其它抗生素组成复方制剂。 克拉维酸（clavulanic acid） 抗菌谱广，但活性低；口服吸收，常与阿莫西林合用。 舒巴坦（sulbactam）其与氨苄西林合用。