s damepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
S üdamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid PowerPoint Presentation
Download Presentation
S üdamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid

play fullscreen
1 / 19

S üdamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid

216 Views Download Presentation
Download Presentation

S üdamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Südamepuudulikkuse molekulaarsed mehhanismid Koostaja: Irina Sherstiuk HA 3.kursus, 1 rühm 2010

  2. Südamepuudulikkus- südame kui pumba funktsiooni nõrkus • Südamepuudulikkusega patsientide klassifikatsioon • (vasaku vatsakese düsfunktsiooni alusel): • Isheemilise etioloogiaga SP (40-74%) • Mitteisheemiline SH • (26-35%) • Mitteisheemilise SH põhjused: • Hüpertensioon (17%) • Klappirikked (13%) • Idiopaatiline KM (10%)

  3. Kardiomüopaatia on definitsiooni järgi müokardiumi haigused seotud südame düsfunktsiooniga, mis võib avalduda: Sümptomiteta vormid • Tõsised terviseprobleemid: • Progressiivne südamepuudulikkus • Arütmia • Trombemboolia • Äkksurm • Morfoloogiliselt saab kardiomüopaatiaid jaotada: • hüpertroofiline ( HCM) • dilatatiivne ( DCM) • arütmogeenne parema vatsakese ( ARVC) • restriktiivne ( RCM )

  4. Kardiomüopaatiate iseloomustus Tabel 1. SP= südamepuudulikkus, LV= left ventricle, BV= both ventricles, RV= right ventricle, ND= not determined, BA= both atria, LA= left atrium, RA= right atrium

  5. Hüpertroofiline kardiomüopaatia ( HCM) • Kõige sagedasem pärilik südamehaigus, HCM esineb ühel 500-st noorest täiskasvanust • HCMi iseloomustab vasaku vatsakese hüpertroofia, tavaliselt asümptomaatiline. • Histomorfoloogilised muutused: kardiomüotsüütide hüpertroofia ja müofibrillide ruumiline orienteerituse häire. • Diagnoos on tihti pandud südamekahinate, EKG ja ehhokardiogrammi tulemuste põhjal. • Haiguse progresseerumisel võib areneda 10-15% patsientidest DCM-tüüpi vasaku vatsakese dilatatsioon.

  6. Geneetika • 50% patsientidest, autosomaalne dominantne perekondlik haigus. • Leitud on 9 erinevat HCM-ga seotud kromosoomilookust, neist 8-s geenis kodeeritakse südame sarkomeerivalke, üheksas PRKAγ2 kodeerib AMP-aktiveeritava proteiinkinaasi ( AMPK) γ2 subühikut. • α- müosiini raske ahel β- müosiini raske ahel troponiin T troponiin I α- tropomüosiin müosiini kerege ahel-1 müosiini kerge ahel- 2 müosiini siduv proteiin C titiin Mõjustavad aktiini filamentidega ATP hüdrolüüsil mehhanilise jõu arendamiseks Regulatoorne funktsioon Struktuurne roll Osaleb jõu ülekandmisel

  7. Geenide defektid seotud HCM-ga Tabel 2

  8. Kodeerivate geenide defektid HCMi puhul: • 35% juhtudest on β-müosiin raske ahel • 20% müosiini siduv valk C • 15% tropiniin T • <3% α-tropomüosiin • Enamik β-müosiini raske ahela mutatsioonidest on missense-mutatsioonid.Osa neist on seotud healoomulise kliinilise kulu ja normaalse eeldatava elueaga. Maliigsed e. pahaloomulised mutatsioonid (R403Q, R453C, R719W) on seotud märkimisväärse hüpertroofia ja 50% eeldatava eluea langusega võrreldes healoomulise geenide defektidega. • Hüpertroofia võib tekkiga madala jõu tootmise kompentsatsiooniks.

  9. Suurenenud südame kontraktiilsus: esineb haruldaste müosiini kerge ahela-1, müosiini kerge ahela-2, α-tropomüosiini defektide korral, mis põhjustab suurenenud Ca²⁺ tundlikkust ning seega suureneb ka jõu produktsioon. • Hüperkontraktiilsus:müosiini siduva proteiini C defektide korral. Müosiini siduv proteiin C seostub müosiini raske ahelaga jämedates filamentides ja titiiniga elastsetes filamentides. Mutantne müosiini siduv proteiin C ei sisestu sarkomeeri. Sellel juhul hüpertroofiamehhanismiks on funktsionaalse valgu puudumine. • Suurenenud äkksurma risk: troponiin T mutatsiooni korral muutub südame energiatarve, suureneb jõu tootmiseks metaboolne kulu. Müokardi energiavajadust ei suudeta geneetiliselt muutunud troponiin T-ga kardiomüotsüütides katta. • PRKAγ2 geeni produkt- AMPK toimib tsentraalse tajumismehhanismina, mis kaitseb rakke ATP varude vähenemise eest. Defekti korral, see kaitse puudub. • Järeldus: kõigi HCM-laadsete haiguste ühine patogeneesimehhanism seisneb energiavarude vähenemisel, millest tuluneb müokardi düsfunktsioonihäire.

  10. Fenotüübilised muutused: • Põhjus- keskonnafaktorid (füüsiline aktiivsus või väiksemad kardiovaskulaarsed anomaaliad - hüpertensioon, väikesed vatsakesesisesed rõhugradiendid). • On leitud muutjageenid, mis kodeerivad reniin-angiotensiin süsteemi valke. DD genotüübi puhul( deletsiooni suhtes homosügootne), esineb angiotensiini konverteeriva ensüümi plasmatase tõus, mis korreleerub hüpertroofia ulatuse ja äkksurma esinemisega. • Südame kümaasi, mis peamiselt toodab müokardis angiotensiin II, polümorfism paistab samuti modifitseerivat HCM fenotüüpi. • Angeotensinogeeni ja angeotensiin II retseptor-1 geenide polümorfism on eelsoodustavad faktorid südame hüpertrofeerumiseks HCMi puhul. • Endoteliin-1 ja TNFαgeenid on HCM-ga seotud muutjageenid.

  11. Dilatatiivne kardiomüopaatia ( DCM) • DCM on krooniline südamelihasehaigus, mida iseloomustab halva kontraktsiooni võimega laienenud vasak vatsake. Tulemusena on progresseeruv südamepuudulikkus ja äkksurm vatsakese arütmiast. • Esinemissagedus 40-50 juhtu 100 000 inimese kohta • Histomorfoloogilised muutused tavaliselt sisaldavad laialdasi subendokardiaalseid, fokaalseid interstitsiaalseid ja perivaskulaarse fibroosi ning hüpertrofeerunud kui ka atrofeerunud lihaskiududega alasid. • Väsimus, nõrkus ja koormustalumatus vähenenud südame väljutusmahu tõttu on tihti progresseeruvad. • Umbes kolmandikul patsientidest esineb valu rinnas.

  12. Geneetika: • Klassifikatsioon kliinilise pildi järgi: 1) kiiresti progresseeruv DCM noortel meestel, 2) peamiselt vasaku vatsakese funktsioonihäirega DCM, 3) varase ülejuhtehäirega DCM 4) sensorineuraalse kuulmiskaotusega DCM. Mutatsioonid: • Düstrofiini ja düstrofiin-seotud molekulaarse kompleksi mutatsioonid • Defektne desmiin • Aktiinigeenide mutatsioonid • Lamiin A/C mutatsioon • Spetsiifilised mitokondriaalse DNA mutatsioonid

  13. Arütmogeenne parema vatsakese kardiomüopaatia ( ARVC) • ARVC on arütmogeenne parema vatsakese düsplaasia, mida iseloomustab progresseeruv parema vatsakese müokardi fibroosne rasvdegeneratsioon, mis progresseeruvalt mõjutab parema vatsakese funktsiooni. • Kliiniline pilt: parema vatsakese arütmia, mis algab enneaegsetest löökidest, mis muutuvad pikaajalisteks ning lõpuks põhjustavad äkksurma. • Geneetika : 30% patsientidest on ARVC perekondlik; pärandumine toimub autosomaalselt dominantselt. Mutatsioone rüanodiiniretseptoris. Rüanodiiniretseptoril on oluline roll elektromehhanilises sidestuses, kuna ta kontrollib Ca²⁺ vabanemist sarkoplasmaatilisest retiikulumist tsütosooli. Selle retseptori defektid võivad põhjustada Ca²⁺ - homöostaasi häirumist ning rakusurma. Plasmoglobiini ja desmoglobiini geenide mutatsioonid. Plasmoglobiin ja desmoglobiin säilitavad desmosoomsete rakuühenduste terviklikkust. Defektsetest valkudest tingitud desmosoomide funktsioonihäire võib põhjustada mehhanilise stressi korral müotsüütide surma.

  14. Restriktiivne kardiomüopaatia ( RCM) RCM puhul on vatsakesed normaalse suurusega. Häirunud on vatsakese diastoonle täitumine. Diastoolse düsfunktsiooni tõttu on kojad enamasti suurenenud. Esiplaanil on parema südamepoole puudulikkuse kliiniline pilt, mis varjutab vasaku vatsakese puudulikkuse sümptomid. Haigust raskendab fibrooskoe vohamisest ja õõnte-siseste trombidest tingitud vatsakeste mahu vähenemine.

  15. Kokkuvõtte • Kardiomüopaatiate põhjustavate mutatsioonide avastamine heitis valgust molekulaarsetele ja funktsionaalsetele mehhanismidele ning kuidas defekti lokalisatsiooni avastamine geenis mõjutab kliinilisele fenotüübile. Funktsionaalsed uuringud ja transgeensete mudelite areng on vaja selleks, et saada aru teed, mis viivad muutunud geenidest kliinilise fenotüübini.

  16. Kasutatud kirjandus • Ettekanne põhineb artiklil: „Cardiomyopathies: from genetics to the prospect of treatment“ Wolfgang-M Franz, Oliver J Müller, Hugo A Katus, THE LANCET,Vol 358 , November 10, 2001 • Täiendavalt kasutatud infoallikad: http://www.kliinikum.ee/distants/kardiomyopaatiad.htm http://www.inimene.ee/?disease=s& sisu=disease&did=943