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第十章 主要组织相 容性复合体

第十章 主要组织相 容性复合体. 概述. 组织相容性抗原 / 移植抗原 主要组织相容性抗原 主要组织相容性复合体（ MHC ） 是哺乳动物染色体上存在的一组紧密连锁的基因群，在免疫应答中发挥重要作用。 其编码产物为 MHC 分子或 MHC 抗原. ※`. MHC 抗原：不同种属（哺乳动物） 有不同的名称如小鼠为 H-2 系统 ，位于第 17 号 染色体； 人为 HLA ，位于第 6 号染色体. 第一节 HLA 复合体的基因结构. HLA （ human leukocyte antigen) : 最初在

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第十章 主要组织相 容性复合体

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  1. 第十章 主要组织相 容性复合体 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  2. 概述 组织相容性抗原/移植抗原 主要组织相容性抗原 主要组织相容性复合体（MHC）是哺乳动物染色体上存在的一组紧密连锁的基因群，在免疫应答中发挥重要作用。 其编码产物为MHC分子或MHC抗原 ※` MHC抗原：不同种属（哺乳动物） 有不同的名称如小鼠为H-2系统，位于第17号 染色体；人为HLA，位于第6号染色体 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  3. 第一节 HLA复合体的基因结构 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  4. HLA（human leukocyte antigen) : 最初在 • 人的白细胞上发现的：即人类白细胞抗原， • 位于第6号染色体短臂上,即6p21.3，约4000kb，有224个基因座位，其中128为功能基因。已发现等位基因2000多个。 • 迄今人类最复杂基因群 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  5. 一、HLA复合体的基因组成 • HLA基因复合体位于人6p21.3 • 由HLA Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成 • HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，经典基因包括B、C、A三个座位 • HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，经典II类基因由DP、DQ、DR三个亚区组成 • HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因 ※ 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  6. 6.非经典的I、II类HLA基因 • 1）非经典的II类HLA基因（抗原加工相关基因） • TAP基因：抗原加工相关转运体基因 • LMP基因：LMP2、7，免疫蛋白酶体 • HLA-DM(A/B)基因:在抗原加工过程中 正调节作用 • HLA- DOA/B：在抗原加工过程中负调节作用 ※ 55 41 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  7. 2）非经典的Ⅰ类HLA基因 • HLA-E：表达于各种组织细胞，羊膜和滋养层细胞高表达，能结合HLA-Ia和某些HLA-G分子保守9肽（CD94/NKG2A)。 • HLA-G：主分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞（KIR杀伤细胞免疫球蛋白样受体、LIR白细胞免疫球蛋白样受体) 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  8. HLA -F、-H。 • MHCⅠ类链相关基因（MIC genes），包括：MICA、MICB、MICC 、MICD和MICE • 其它假基因：HLA-L、HLA-K和HLA-X 有功能基因 假基因 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  9. 第二节 HLA复合体 的遗传特点 ※ 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  10. 一、单体型遗传(Hapolotype heredity) • 单体型：指遗传学上紧密连锁在同一条染色体上的基因群组合。 HLA基因群（单体型）作为一个遗传单位，完整的传递给子女。 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  11. 二、多态性（polymorphism） 多态性：群体概念，指随机婚配的群体中，在一特定基因座位上可以以稳定频率出现两种或两种以上基因产物的生物学现象。 1.复等位基因：同一基因座位上存在两种以上的等位基因 复等位基因:HLA-B（805）、HLA-DRB1（527） 2.共显性（co-dominant）：同源染色体 上的等位基因共同表达。 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  12. 生物学意义： • 适应恶劣环境 • 赋予人类群体生存优势 • 个体的特定遗传标志 • 个体有来自父母双方的各一个单元型HILA。 • 一个人至少分别表达3个Ⅰ和Ⅱ类分子， 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  13. HLA-Ⅰ/Ⅱ复等位基因 HLA Ⅱ HLA-Ⅰ 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  14. 三、连锁不平衡 指在某一群体中，不同座位上某两个基因出现在同一单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象。 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。即某些基因连锁在一起几率偏离的理论概率。 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  15. 第三节 HLA分子结构 及其分布 ※ 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  16. MHC分子结构模式 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  17. 一、 HLA Ⅰ类分子(1987）1. HLA Ⅰ类分子结构 • HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成，β2m由15号染色体编码。 • 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • α链的胞外区有α1 、α2、α3三个结构域 • α1 和α2组成肽结合区(可变区） • α3和β2m组成免疫球蛋白样区 • α3和T细胞表面的CD8分子结合 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  20. 2.HLAⅠ分子肽结合槽（Peptide binding cleft) • 由α1和α2结构域组成肽结合区，又抗原肽结合槽 • 结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞 • 由2个α螺旋和8个β片层组成 • 两端呈封闭状态 • 容纳8～11个氨基酸残基组成的寡肽 • 多态性区：决定HLAⅠ类分子多态性的主要部位 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  21. 抗原结合槽： 25A×10A×11A 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  22. HLA-I 结合抗原肽模式 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  23. HLA-I 分子结合抗原肽动态模式 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  24. 3.HLA-I分布特点 • 膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但不存在于神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面。 • 可溶性形式：血清、尿液等 IFN-、β和γ可促进HLA-I类分表达 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  25. 二、HLA Ⅱ类分子1. HLA Ⅱ类分子结构(1993) • HLA-II类分子由α链和β链组成的异源二聚体（糖蛋白） • 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • 胞外区各有两个结构域（α1 /α2、β1 /β2） • α1 和β1组成肽结合区（结合抗原肽） • α2和β2组成免疫球蛋白样区 • β2和T细胞表面的CD4分子结合 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  27. 2.II类分子抗原结合槽 • α1 和β1结构域组成的肽结合区 • 结合、提呈外源性抗原肽给CD4+T细胞 • 由2个α螺旋和8个β片层组成 • 两端呈开放结构 • 容纳10～30个氨基酸残基组成的多肽 • 多态性区：决定HLA Ⅱ类分子多态性的主要部位（β1） 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  30. HLA-II分子结合抗原肽模式图 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  31. Antigen-binding cleft of dimeric class II DR1 molecule 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  32. 3.HLA-II类分子分布特点： • 主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面 • 可溶性形式 • IFN-γ、TNF-和GM-CSF等可刺激HLA-II 分子的表达 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  33. 第四节 HLA分子-抗原肽复合物 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  34. 一、HLA与抗原肽作用的分子基础 • HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，其氨基酸组成及空间结构的差异，决定了不同个体对同一抗原的应答能力不同。 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  35. ※ • 1.抗原肽与HLA分子相互作用的锚定位和锚定残基 • 锚定位（anchor site）：抗原肽上能和HLA分子抗原肽结合槽相互作用的特定位点（两个或两个以上） • 锚定残基（anchor residues）：抗原肽锚定位上的氨基酸残基。 • 结合的选择性：特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的抗原肽 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  38. 2.抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序 • 锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合 • 共同基序：一型别的HLA分子所能结合的不同抗原肽带有的相同或相似的锚定位或锚定残基的组合 • 一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽 ※ 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  40. 二、HLA分子与抗原作用的特性 1. MHC限制性：T细胞在识别抗原肽时，必须同时识别MHC分子。 2.相对特异性和包容性 应用：设计疫苗须含有群体HLA分子 共同的锚定残基 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  41. 第五节 MHC的生物学 功能 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  42. 一、诱导T细胞的成熟—决定功能 性T细胞的成熟 1.介导T细胞的阳性选择 CD4+T细胞 CD4+CD8+T CD8+T细胞 2.介导T细胞的阴性选择 获得自身耐受 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  43. 二、加工递呈抗原-启动免疫应答 • 1. HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子 • 将抗原肽递呈给CD8+T细胞 • 2. HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子 • 将抗原肽递呈给CD4+T细胞 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

  44. HLA-I类分子参与的抗原递呈 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱 6

  45. Overview of the MHC I antigen-processing pathway • TAP, transporter associated with antigen processing; ER, endoplasmic reticulum; MHC I, major histocompatability complex I; BiP, immunoglobulin binding protein; 2m, 2-microglobulin. 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  47. HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子 将抗原肽递呈给CD4+T细胞 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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  50. 三、参与对免疫应答的遗传控制 MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除 细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必 须识别相应的MHC分子 孙汶生教授高教版-2010-秋-朱

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