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  1. HEMOGLOBINE Physiologie - Hémolyse

  2. Globules rouges

  3. PRINCIPAUX CONSTITUANTS DU GLOBULE ROUGE • Membrane érythrocytaire - Bicouche phospholipidique - Cholestérol - Protéines : glycophorines, spectrine, actine, ankyrine … - Importance du cytosquelette - groupes sanguins • Hémoglobine - Structure tétramérique representant 95% des protéines intracellulaires du GR - 4 chaînes de globines (protéines) (140 AA) 2 paires de chaînes polypeptidiques a, b ou d ou g - Groupe prosthétique de l’hème . Fer . Protoporphyrine Pigment coloré rouge

  4. PRINCIPAUX CONSTITUANTS DU GLOBULE ROUGE • Equipement enzymatique Métabolisme énergétique - Absence de mitochondries - Voies glycolytique anaérobie Glucose … Pyruvate lactate ATP-dépendante, NAD-NADH Pyruvate kinase (PK) - Voie aérobie des pentoses phosphates Shunt NADPH dépendant Glucose phosphate déshydrogénase (G6PD)

  5. Globules rouges Numération sanguine : 4-6 .1012/L Réticulocytes : 20-120. 1019/L Morphologie : petite cellule anucléée VGM: 90fl • Equipement enzymatique : • GGlycolyse : • Voie principale anaérobie • Pyruvate kinase • Shunt des pentoses • Glucose 6 phosphate deshydrogénase • NADPH • 2-3 Diphosphoglycérate • Membrane = déformabilité • BBicouche lipidique • PProtéine 3, glycophorine • CCytosquelette : spectrine, actine • Protéine 4.1, ankyrine ATP = énergie Hémoglobine Echanges gazeux

  6. Structure de l’hémoglobine MM 64 kDa 2 paires de chaînes polypeptidiques Contenant une porphyrine contenant un atome de FER

  7. Structure quaternaire de l’hémoglobine adulte A a2b2

  8. Structure de l’hème (hémoglobine, myoglobine) Protoporphyrine IX tétrapyrrolique Histidine distale FER FERREUX O2 Histidine proximale

  9. Evolution de la synthèse des chaînes d’hémoglobine en fonction de l’âge

  10. HbA 100 96-98 % HbF < 2 % HbA2 2-3,5 %

  11. Différentes hémoglobines

  12. Gènes des globines Région régulatrice e g d b 5’ 3’ Chromosome 11 z a2 a1 Région régulatrice 5’ 3’ Chromosome 16 Sens de la transcription

  13. Gènes de globine Bras p 5’ 3’ télomères Au cours du développement

  14. Synthèse de la chaîne b Noyau Transcription Epissage Mitochondrie Ribosome ARNm Chaîne b Hème Chaîne a

  15. ERYTHROPOIESE R-EPO R-TrF Hb

  16. Propriétés chimiques • Fixation,transport et délivrance de l’oxygène • Egalement du CO2 et ions H+ • Forme T (tendu) de faible affinité et forme R (relâché) de forte affinité • Passage de la forme T à la forme R par changement de conformation

  17. 2,3 DPG x b2 b1 a2 a1 Effet de l’oxygénation/déoxygénation sur la structure quaternaire de l’hémoglobine Structure déoxygénée Structure oxygénée

  18. Courbes de dissociation de l’oxygène HEMOGLOBINE

  19. Courbes de dissociation de l’oxygène Hb H, Hb Bart’s Hb A, A2, F

  20. Augmentation de l’affinité pour l’oxygène : Hypothermie Alcalose Diminution du 2-3 DPG Diminution de l’affinité pour l’oxygène : Fièvre Acidose Augmentation de 2-3 DPG Fixation du CO2 Affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène

  21. 2,3 DPG x x b2 b1 g2 g1 a2 a1 a2 a1 Affinité de l’Hémoglobine F Hémoglobine A Hémoglobine F O2 Mère Foetus

  22. Fonctions de l’hémoglobine • Transport de l’oxygène : • Hème : transport (Fe++) • Globine : hydrophobie, protection contre l’oxydation • Fe+++ : irréversible • Transport du CO2 (10 %) • Carbamation groupes N-terminaux • Tampon • Transport d’oxide nitrique (NO) • Et effet « scavenger » : anti-oxydant N.B : Modification post-synthèse GLYCOSYLATION HbA1C

  23. Hémolyse physiologique

  24. Définition • Hémolyse = destruction physiologique des GR au terme de leur vie évaluée à 120 jours • 9 pour mille GR sont détruits par jour (= 50ml de sang environ )

  25. HEMOLYSE PHYSIOLOGIQUE • Durée de vie des GR : - 120 jours Mécanisme de la sénescence érythrocytaire - Déficit énergétique - Modification de la membrane Augmentation de la méthémoglobine et de l’affinité pour l’oxygène(déficit en 2-3 DPG) • Modification des propriétés physiques, rhéologiques (déformabilité) du GR • Mécanismes de destruction des globules rouges sénescents:fragmentation de la membrane, lyse osmotique, phagocytose, cytolyse dépendant du complément

  26. CATABOLISME DE L’HEMOGLOBINE Hème Bilirubine albumine Glycuro-conjugaison (foie) Excrétion biliaire Métabolisme rénal et intestinal (systèmes bactériens) Stercobilinogène (pigment brun) Urobilines

  27. SITES DE L’HEMOLYSE • Extra-vasculaire (physiologique) - (Foie, rate: faible) - Système macrophagique de la moelle osseuse • Intra-vasculaire (pathologique) - Haptoglobine (a2), synthèse hépatique - Complexes Hp-Hb (très forte affinité, irréversibles) - Clairance hépatique des complexes (MM 150 000) - Elimination urinaire de l’hémoglobine libre (hémoglobinurie) . Réabsorbtion tubulaire saturable . Perte de fer

  28. HEMOLYSE PATHOLOGIQUE Durée de vie courte Production médullaire Destruction Régénération Hémoglobine, Bilirubine Anémie « régénérative »

  29. INTERET CLINIQUE • Comprendre la physiopathologie - des anémies - des anémies hémolytiques (étiologies) • Anémies hémolytiques du nouveau-né • Transfusions érythrocytaires et hémovigilance

  30. BIOLOGIE • Argument formel direct - Durée de vie des GR - Siège de destruction 2. Métabolisme de l’Hb - Haptoglobine - Bilirubine libre - Bilirubine glycuro-conjuguée - Hémoglobinurie - Hémoglobinémie • Métabolisme du fer - fer sérique - ferritinémie • Anémie, régénérative- réticulocytose • Morphologie érythrocytaire, VGM, IDR

  31. Analyse de l’hémoglobine Électrophorèse de zone à pH alcalin (pH = 8,6)

  32. Analyse de l’hémoglobine Isoélectrofocalisation: fonction du pHi

  33. Analyse de l’hémoglobine Techniques électrophorétiques des chaînes d'hémoglobine en milieu dissociant (HPLC) Drépanocytose hétérozygote AS HbA1 = 58 % HbS = 35,3 % HbA2 = 4,7 % Non Hb = 0,2 %

  34. Analyse de l’hémoglobine Techniques de biologie moléculaire • Laboratoires spécialisés • Diagnostic prénatal • Epidémiologie

  35. MORPHOLOGIE DES GLOBULES ROUGES • Schizocytes Destruction mécanique • Sphérocytes Anomalies de membrane • Dacryocytes « mécanique », médullaire • Cellules-cibles Hémoglobinopathies • Drépanocytes Hémoglobine S (gélification de l’Hb) • Stomatocytes • Elliptocytes • Acanthocytes Anomalies de membrane

  36. Frottis normal

  37. anisocytose

  38. macrocytose

  39. Microcytes (brulures graves)

  40. Double population érythrocytaire

  41. hypochromie

  42. Hématies-cibles

  43. polychromatophilie

  44. Poïkilocytose

  45. schizocytes

  46. dacryocytes

  47. Drépanocytose

  48. ovalocytose

  49. Corps de Jolly

  50. Hématies ponctuées