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加强对自身免疫性肝病的认识

加强对自身免疫性肝病的认识. 第四军医大学西京消化病医院 时永全. Is life worth living? It depends on the liver!. liver. —— Anonymous. Work Walk Produce. Work er Walk er Produce r. V. + er. Live . Liver . 甲 乙 丙 丁 戊 庚 . 自身免疫. 自身免疫性肝病. 重叠综合征. 肝细胞. 自身免疫性肝炎 （ AIH ）. 原发性胆汁性肝硬化 （ PBC ）. 胆管细胞.

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加强对自身免疫性肝病的认识

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Presentation Transcript

  1. 加强对自身免疫性肝病的认识 第四军医大学西京消化病医院 时永全

  2. Is life worth living? It depends on the liver! liver —— Anonymous

  3. Work Walk Produce Worker Walker Producer V. + er Live Liver

  4. 甲 乙 丙 丁 戊 庚

  5. 自身免疫

  6. 自身免疫性肝病 重叠综合征 肝细胞 自身免疫性肝炎 （AIH） 原发性胆汁性肝硬化 （PBC） 胆管细胞 原发性硬化性胆管炎 （PSC）

  7. 自身免疫性肝炎(AutoimmuneHepatitis, AIH) • 慢性炎性坏死性肝脏疾病 • 病因未明 • 伴高球蛋白血症和自身抗体阳性 • 发病率：170/100万（西方国家）

  8. AIH 临床表现 • 女性多见（>70%） • 隐袭起病，慢性迁延性病程 • 类似病毒性肝炎症状（低热、乏力、纳差、厌油、右上腹隐痛等） • 皮肤巩膜黄染（80%），肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门脉高压体征 • 有时伴SLE、SS或甲状腺疾病

  9. 肝酶：ALT、AST升高明显 高γ球蛋白血症，IgG升高明显 自身抗体： I型：ANA和/或抗SMA阳性，可能与P-ANCA有关 II型：抗LKM-1阳性，ANA、抗SMA阴性 III型：抗SLA/LP阳性，ANA、抗SMA、抗LKM-1阴性 抗肝肾微粒体抗体：anti-LKM-1 抗可溶肝细胞抗原抗体：anti-SLA 抗肝胰抗体：anti-LP AIH 实验室检查

  10. 血ANA、抗SMA或抗LKM-1阳性，滴度1：80以上 血清Y-球蛋白或IgG水平升高1.5倍以上 血转氨酶升高 病理上存在碎屑样坏死，伴或不伴小叶型肝炎 无活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及服用致肝损药物史 无胆系病变、肉芽肿、铜沉积症等其他表现 AIH 诊断

  11. 激素和免疫抑制剂 强的松30-40mg/d，减至停用或5mg/d维持 硫唑嘌呤50-100mg/d CysA 肝移植 AIH 治疗

  12. 原发性硬化性胆管炎primary sclerosingcholangitis，PSC • 胆管慢性炎症性疾病 • 原因不明 • 多灶性肝内、外胆管狭窄

  13. 男性多见（>65%），任何年龄段，多为中青年 波动性黄疸、瘙痒、腹痛、乏力，也可无任何症状 常伴胆系感染 常伴发IBD，UC明显多于CD 注：75%的PSC患者合并IBD，其中UC 87%，CD13% UC中10-15%的患者可有肝功能异常，PSC发生率为5% PSC 临床表现

  14. 肝酶：淤胆性表现（ALP、GGT） 30%高γ球蛋白血症，以IgM升高为主 免疫学指标： 7-77%ANA 、13-20%抗SMA、35%AMA 50-80%ANCA阳性且与胆汁淤积程度平行 影像学：胆管造影见多灶性狭窄和肝内外胆管串珠样改变 PSC 实验室检查

  15. 有IBD病史，同时出现不明原因的ALP升高 波动性黄疸伴发热和肝区不适 特征性影像学改变（ERCP，MRCP） 除外其他因素引起的继发性硬化性胆管炎、药物和病毒性肝炎引起的胆汁淤积症 典型的肝穿表现：洋葱皮样胆管纤维化 PSC 诊断

  16. 激素及免疫抑制剂效果差 熊去氧胆酸 治疗并发症：瘙痒、胆道感染 肝移植 PSC 治疗

  17. 进行性发展性疾病，确诊后平均生存期12年 有症状者生存期7年 PSC 预后

  18. 原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis, PBC • 发病率 0.9-49/百万，患病率6.7-402/百万 • 一种自身免疫性疾病 • 好发于中年以上女性 • 血清抗线粒体抗体阳性 • 肝内小胆管非化脓性破坏性炎症

  19. PBC的病因学 PBC 遗传背景 环境因素

  20. PBC的遗传因素 NEJM 2009 J Hepatol 2010 J Hepatol 2009 J Hepatol 2008 Gastroenterol 2008 Arthritis Rheum 2009 • 具有明显的家族聚集现象 • 双胞胎发病率高 • PBC一级亲属发病率高100倍 HLA 获得免疫 固有免疫 CTLA4, IL-1beta, TNF alpha, IL12A, IL12RB2 C4*Q0, C4B*2, NRAMP1，SLC11A1, MBL, VDR DR，DQ

  21. PBC与X染色体 • 多发于女性 （>80%） • PBC X单体率显著升高 Dig Liver Dis 2010 Lancet 2004 J Immunol 2005 PBC：一种X连锁性疾病？

  22. 1 1 尿路感染 吸烟（被动） 2 3 化妆品、指甲油、染发 4 激素替代治疗 1 5 多次怀孕 PBC的环境因素 1 6 卤化碳氢化合物 Gut 2010;J Hepatol 2010; Trends Immunol 2009; Hepatol 2007; Hepatol 2005

  23. 1 2 3 4 5 6 环境中广泛存在，能够激活雌激素 25%人的粪便中可检测到该细菌的16S rRNA 能催化化学物质的卤化反应，生成卤化物 与自身抗原PDC-E2高度同源 PBC血清与该菌反应性100-1000倍于E.coli PBC动物模型：该菌诱导AMA 溶芳烃鞘氨醇单胞菌N. aromaticivorans PBC的环境因素 J Hepatol 2010; Trends Immunol 2009

  24. J Hepatol 2010

  25. J Hepatol 2010 Trends Immunol 2009

  26. PBC的自然病程 • 慢性、进展性疾病 • 病程因人而异，可长达数十年 • UDCA改变了PBC的自然病程

  27. UDCA前时代 • 从AMA阳性、肝功正常进展至持续肝功能异常：平均6年（1-19年） • 英国、北美、瑞典：36-89%病人在4.5-17.8年内出现症状或进展 • 无UDCA时代：无症状PBC患者平均生存期16年，有症状PBC患者中位生存期为5-8年 • 总体上，病理分级平均每1.5年进展1级 Lancet 1996; J Hepatol 1999; Am J Gastroenterol 1999; Gastroenterol 2000.

  28. UDCA时代（1990- ） • UDCA显著改善肝功能、组织学、存活时间 • 与对照相比，UDCA降低肝硬化发生率（49%----13%） • 与安慰剂比，UDCA延缓组织学进展（34%----7%） • 与安慰剂比，UDCA阻止静脉曲张发生（58%----16%） • 10年和20年存活率分别为84%、66% • 10年和20年肝移植或死亡率为6%、22% Mayo Clin Proc 1997; Hepatol 1999, 2009; Gastroenterol 2002, 2005, 2006; J Hepatol 2003; N Engl J Med 1991, 1994

  29. PBC的诊断 • 生化检查提示於胆，特别是碱性磷酸酶ALP升高 • AMA阳性 • 组织学见非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏 符合其中2项即可诊断PBC Hepatol 2009

  30. PBC的症状 最常见，达78%，与抑郁无关，白天嗜睡可因甲减（20%PBC伴发）加重 乏力 机制不清，比乏力更特异，可局部可全身， 20-70%，夜间、毛衣、热、怀孕加重 瘙痒 干燥 较为常见，多为眼和/或口腔干燥 其他 不常见：皮肤钙化，雷诺综合征，吞咽困难 Gut 2004, 2006; Hepatol 2004, 2006; J Hepatol 2007, 2009

  31. 1 1 Click to add Title 晚期：黄疸、脾大、腹水、蜘蛛痣 2 2 偶见：皮肤黄疣、眼睑黄疣 Click to add Title 1 3 Click to add Title 骨质疏松：1/3PBC，风险4.4倍，VD正常 2 4 Click to add Title 维生素缺乏：少见；夜盲、出血、骨痛 PBC的体征 Gut 2006; Hepatol 2004, 2006; J Hepatol 2001, 2005, 2009

  32. 肝功能 碱性磷酸酶ALP升高 疾病分期 病变程度 疾病进展 ALT/AST轻度升高 IgM，有时IgG升高 Liver Int 2004; J Hepatol 2009 , 2010; Dig Liver Dis 2010;

  33. 血脂 高密度脂蛋白 血脂显著升高 粥样硬化无关 胆固醇 Gut 2002, 2006; Hepatol 2009 ; J Hepatol 2010; Dig Liver Dis 2010;

  34. 自身抗体 • 抗线粒体抗体AMA ：90-95% • 抗核抗体、抗平滑肌抗体：50% • 抗M2抗体：AMA阴性患者可出现 • AMA • 5-10%PBC患者呈阴性 • 自然人群0.5%阳性 • AMA抗原：2-酮酸脱氢酶复合物 • 丙酮酸脱氢酶复合物（PDC-E2） • 支链2-丙酮酸脱氢酶复合物 • 2-酮酸戊二酸脱氢酶复合物 AMA：5000/百万 PBC：6.7-402/百万 仅仅有不超过10%的AMA阳性者会发生PBC！ Hepatol 2008, 2009; J Hepatol 2009 , 2010; Dig Liver Dis 2010

  35. 肝活检 Ⅰ期：门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏 Ⅱ期：门脉周围炎伴胆管增生 Ⅲ期：可见纤维间隔和桥接坏死形成 Ⅳ期：肝硬化期 至少有10-15个汇管区 纤维化和肝硬化提示预后差 并非必须 AMA阴性者需要 Gastroenterol 2002, 2005; Clin Gastroenterol Hepatol 2003; Hepatol 2009

  36. 影像学检查 • 对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的B超检查 • B超提示胆管系统正常而AMA阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断PBC • 如果PBC诊断不明确或有血清胆红素的突然升高，则必需进行胆管成像检查 Hepatol 2006; Hepatol 2009

  37. 发现ALP升高 排除病毒、酒精、药物损伤 影像学排除胆道梗阻 查AMA,ANA, ASMA 肝活检：AMA-/AST>5ULN Hepatol 2009

  38. 特殊病例 1. AMA阴性PBC • 约占5-10% • 临床表现、组织学、病程与AMA+PBC一致 • 几乎所有患者有ANA和/或ASMA阳性 • IgM水平明显低于AMA+PBC • 需活检确诊，有典型的胆管破坏性改变 • UDCA治疗有效 Hepatol 2006;2009; J Hepatol 2010

  39. 特殊病例 2. PBC/AIH重叠综合征 • PBC和AIH同时发生 • 序贯发生：多先PBC后AIH，较少先AIH后PBC • IAIH-G（international aotuimmune hepatitis group）评分 • 简易标准（3选2）：ALT>5ULN；IgG>2ULN和/或ASMA+； • 肝活检见中重度汇管区或界板炎症 • 预后比AMA+PBC差 • UDCA、免疫抑制剂曾被尝试，但无共识 Am J Gastroenterol 2005; Liver Int 2007; Gastroenterol Clin Biol 2007; Hepatol 2006;2009; J Hepatol 2006, 2010

  40. PBC的药物治疗----UDCA • 唯一：目前唯一有效的药物 • 通用：无论PBC分期，均可使用 • 适量：13-15mg/kg/d，优于5-7或23-25 • 早用：早期患者反应比晚期患者好 • UDCA显著改善肝功能、组织学 • UDCA减少静脉曲张、延长生存期 • 对出血、乏力、瘙痒、骨质疏松无效 Am J Gastroenterol 2002, 2007; Clin Gastroenterol Hepatol 2007; J Clin Gastroenterol 2003, 2005; Hepatol 2005;2009; J Hepatol 2010

  41. UDCA反应不全 • 连续服用至少12个月，肝功能持续异常或活检证实病变加重 • 发生率：30-40% • 治疗共识：尚缺 • 肝移植 • 糖皮质激素+ 硫唑嘌呤/骁悉/秋水仙碱/氨甲喋呤 Am J Gastroenterol 2003; Hepatol 2005;2009; J Hepatol 2010

  42. 对症治疗 瘙痒 • 首选：考来烯胺（消胆胺），12g/d，应与UDCA间隔2-4小时 • 次选：利福平 150-300 mg/d • 备选：纳洛酮50mg/d、舍曲林75-100mg/d 口眼干燥 骨质疏松 • 人工泪液、唾液 • 毛果芸香碱 • 环孢菌素 • 钙片1000-1500mg/d • VitD 1000IU/d • 阿仑膦酸 70mg/w（无食管炎和静脉曲张） Hepatol 2007, 2009 ; J Hepatol 2010; Dig Liver Dis 2010

  43. PBC的药物治疗 骨质疏松 口眼干燥 瘙痒 UDCA 13-15mg/kg/d 基础治疗

  44. PBC的随访 • 肝功能：3-6月 • 甲状腺功能（TSH）：每年 • 骨密度：2-4年 • Vit A, D, K：当胆红素>2.0时，每年 • 胃镜：有肝硬化或Mayo积分>4.1，每1-3年 • B超和AFP： 明确硬化或怀疑硬化，定期 Hepatol 2009

  45. 重视对PBC患者亲属的筛查

  46. 小 结 • 由自身免疫介导，但病因不清 • 在西方国家呈上升趋势 • 在我国的检出率逐年升高 • 亲属发病危险显著增加 • 包括三种基本类型（AIH、PBC、PSC） • 病情可由单一发展为重叠 • 大部分患者对药物反应良好 • 早治早受益

  47. If life worth living, It depends on the liver! 享受生活 从肝脏开始

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