GCP 检查中 专业检查的流程与技巧

1. GCP检查中专业检查的流程与技巧 王全楚

2. 讲者介绍 • 国家药监局GCP检查员 • 济南军区感染病专业主任委员 • 河南省感染病学会副主任委员 • 河南省热带医学和寄生虫病副主委 • 河南医院管理协会传染病分会副主委 • 济南军区感染病诊疗中心主任 • 新乡医学院教授、硕士生导师 • 获军队和省科技进步奖6项。 • 主编专著8部。发表论文240篇。 王 全 楚博士 科主任、主任医师

3. 药品现场检查的十三要、戒 • 1 要谋定而后动，戒仓促出征 • 2 要亲力亲办， 戒拿来主义 • 3 要多看多问， 戒随意指导 • 4 要抢占先机， 戒错失良机 • 5 要捕捉异常， 戒熟视无睹 • 6 要打破常规， 戒循规蹈矩 • 7 要敏查勤记， 戒雍容懒散 • 8 要抽丝驳茧， 戒浅尝辄止 • 9 要及时梳理， 戒留有缺憾 ----国家FDA药品认证管理中心刘渊副主任

4. 药品现场检查的十三要、戒 • 10 要善于交流，戒强词夺理 • 11 要精准报告，戒八股文章 • 12 要科学检查，戒机械教条 • 13 要智慧负责，戒圆滑躲避

5. 主要内容 一、新申请专业现场检查的基本流程 二、复核专业现场检查中的常见问题 三、检查员需要重点把握的几个问题

6. 一、现场检查基本流程及SOP （听汇报、提问题、查现场） 启动会 组织管理 （检查与考核） 听汇报 辅助科室 评定并撰写现场检查报告 结束会议 检查各专业 医疗设施设备 抽查考核 制度和SOP

7. 1、听汇报：从专业汇报中了解基本信息 • 科室专业特色、学术地位、科研成果等 • PI简介（担任学术职务、GCP培训、论文等） • 学科梯队及培训情况 • 病床数、门诊数、住院数 • 管理制度、SOP目录 • 近年参加的药物临床试验情况

8. 新申请认证专业情况一览表 专 业 地位 特色 人员 PI 床位 门诊量 年收治 GCP培训 专业SOP 呼吸 消化 血液 普外 骨科 麻醉 妇科 儿科 急诊

9. 2、 提问题：GCP知识现场考核 • GCP及有关药物临床试验的其他法规和规范性文件 • 药物临床试验技术知识 • 本机构，或本专业制定的管理制度、技术设计规范和标准操作规程 • 仪器设备的操作使用

10. 专业科室临床试验研究团队的组成 科主任 科室秘书 （兼二级质量管理员） 主要研究者 一级质量 管理员 研究者 CRC 受试者

11. （1）对专业负责人提问 • 申报药物临床试验新专业目的是什么？ • 新药临床试验项目来后应该怎么做？ • 需要申办者提供什么材料？药检报告来源？ • 专业的质量保证体系如何？ • 临床研究方案制定的主要内容是什么？ • 本专业特色的SOP，并有规范的格式、起草人、审校人、批准人均亲笔签字。

12. （2） 科室秘书的资质要求 • 经过GCP培训 • 具备一定药物临床试验工作经验 • 熟悉药物临床试验法规和流程 • 了解本专业不同药物试验的特殊要求 • 能指导一级质量管理人员工作 • 具有较强的计算机文字处理能力，及一定的档案管理知识

13. 科室秘书的职责-平时 • 提起并参加科室药物试验管理制度和SOP文件的制定、增补、修订。 • 定期组织科室研究人员进行GCP、SOP等相关知识学习。 • 管理试验相关文件。 • 协调科室相关人员接受视察、稽查、监察。 • 协助管理、分配试验用仪器设备。

14. 科室秘书的职责-具体试验 • 参与试验方案、SOP制定修改。 • 进行试验成本的预算，协助科主任与申办者洽谈试验协议。 • 协助申办者组织科室启动会。 • 对科室临床试验的质量进行督察。

15. 专业可能涉及的问题 • 不良事件的定义，不良事件与不良反应的区别，如何判断不良反应（5级评判）？ • SAE的定义、处理及报告 • 盲法有几种？如何设计？ • 什么是盲态审核？Ⅰ级揭盲、Ⅱ级揭盲 • 各期临床试验的定义、目的、最低病例数

16. 专业可能涉及的问题 • 对照试验设计有哪几类？ • 选择对照药的原则 • 门诊病人如何保证资料可溯源？ • 批件由SFDA发，有效期多长？ • 盲底保存在何处，何时需要紧急破盲？ • 原始资料包括哪些？

17. 专业可能涉及的问题 • 监查、稽查、视察的定义 • PI需签字的文件 • 依从性的计算方式？ • ITT、PP、SS、FAS的定义 • PI需要具备的条件 • 总结报告应该包括哪些内容？

18. （3） 研究护士（CRC） • CRC, clinical research coordinator，临床研究协调员，又称研究护士study nurse • 在西方国家，CRC作为一项专门的职业有30多年的历史。 • 欧美CRC的专业背景以护士出身居多，约占60％，其次是药剂师15％ ～20％；其他还有检验技师、以及有医学、生物学专业背景的CRC，甚至还有秘书等其他专业出身的CRC。 • 除不能直接对受试者进行诊断与治疗以外，CRC的工作范围涉及到临床试验的其他各个方面。

19. CRC资质要求 • 有一定的医药与试验研究的基础知识。 • 在独立承担CRC工作前，应培训GCP、医学伦理学、药学、专科知识。 • 责任心强。 • 工作时间、工作场所相对固定。 • 有一定的计算机操作知识。

20. CRC工作职责 • 向受试者解释试验目的、试验内容，获取知情同意，帮助研究者进行入组。 • 通过经常的电话随访等手段，及时发现不良事件并追踪预后。 • 按照方案规定的随访时间窗协调受试者与研究者的日程，安排随访时间。 • 实施某些物理检查：如测体温、量血压、心电图检查等。 • 进行临床标本的采集，把要送往中心实验室的标本进行离心等预处理，并确保标本运送前按规定保存。 • 试验药与试验中所用药物的管理：① 服药指导、剩余药物的确认、回收，服药依从性的计算等。② 合并用药的记录、管理。

21. CRC工作职责 • 临床检查结果管理：发现异常结果，及时报告研究者。 • CRF填写(与临床判断无关的，从原始资料的转录)，电子数据上传。 • 归档试验文件。

22. 专业护士可能涉及的问题 GCP、SOP、monitor、sponsor的含义 药物的接收、保管、发放、回收全过程，与机构制订的试验药物管理制度一致？ 发现不良事件怎么办？ SOP由谁制订，谁来执行？

23. 3、看现场：硬件设施及资料 受试者接待室 资料柜制度、SOP、证书、论文、研究资料等 抢救设备  重症监护病房、心电监护仪、呼吸机、抢救车等  检查急救药品，确保无过期或批号不清的药，有急救药 品目录交班本（详细登记药品的效期、批号） 试验药物柜  专人管理、专柜带锁、专门记录（若有冰箱也应带锁）  有温、湿度计、药物发放登记本

24. 辅助科室硬件及资料 检验科（生化室、常规室、细菌室）提供近三年卫生部室间质量检测报告及室内质检报告。 检验科提供各项检查的SOP。 • 检验科、放射科应保证各专业药物临床研究的实验室检查结果的可溯源性。 • 病案室应保证药物临床研究病历可溯源。

25. 辅助科室可能涉及的问题 • 实验室数据保存多少年？ • 接受临床试验的标本有无记录？ • 细菌培养标本多长时间处理？

26. 文挡资料 • 管理制度 药物临床试验各项管理制度 药物临床试验质量保证体系 • 标准操作规程 本专业药物临床试验方案设计规范 本专业药物临床试验急救预案 本专业仪器管理和使用的SOP 其他有关SOP

27. 研究人员的培训证明、资质证明（学历、行医资格、技术职称等）研究人员的培训证明、资质证明（学历、行医资格、技术职称等） • 专业负责人的履历、在核心期刊上发表的药物研究的论文、参加过药物临床试验的证明 • 专业内部开展的培训证明 • 为开展药物临床试验而拟定的试验药物接收、发放、回收、及剩余药物退回的记录本（表）

28. 复核专业的文档资料 • 制订有上述新申请专业的管理制度、标准操作规程和研究人员的各项证明 • 药物临床试验工作情况： 试验方案、知情同意书、质量保证的实施、试验记录、数据统计与统计分析、试验用药品的管理、不良事件、多中心试验

29. 抽查部分资料进行溯源 正在进行或已完成的临床研究项目资料 • 原批准、新申报专业均必须保证数据可溯源 • 新申报专业尽量提供已参研的项目资料 病历记录的及时性和完整性

30. 二、复核专业现场检查的常见问题

31. 1.临床试验实施前 • 试验机构和专业的资质和研究条件 • 生物等效性试验的床位配备不足（18~24例） • 临床检测项目外包机构不具备必要条件* • 研究者的资质 • 不具备资质的人员承担研究者职责 • PI 缺乏足够时间和精力，形式签名 • 伦理委员会批件 • 过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查 • 方案的修订未及时报送伦理审查或备案 • SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*

32. 试验方案和可操作性 • 方案定稿后未见印发的正式版本 • 方案正式版本无研究者和申办者等各方签字 • 方案设计缺乏可操作性导致违背方案 • 试验用药的生产条件和检验报告书 • GMP证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号 • 相关SOP、对研究者的培训 • 缺乏实施方案必要的SOP；培训人员、内容及记录 • 可被研究者接受的合格的监查员 • 对监查员缺乏资质的确认和档案记录

33. 试验中：关于伦理和受试者保护 • 在获得伦理委员会批件前就入组病人 • 筛选早于知情同意书的签署 • 知情同意书签名伪造 • 知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏涂改） • 未告知研究者的联系方式和可能的不良反应 • 未提供知情同意书副本给受试者 • 知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意

34. 关于伦理和受试者保护 • 知情同意书内容不当、不全或难以理解 • 知情同意的场所不合适 • 知情同意的过程不当（未向受试者详细解释必要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等） • SAE和AE的处置不当、报告不及时 • 试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和AE

35. 3.研究人员 • 研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致 • 研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室 • 参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉 • 缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录 • 研究者简历未及时更新

36. 3.试验方案的符合性 • 未能按规定保持盲态 • 违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等） • 受试者不符合入排标准，仍予入组 • 方案规定的检查项目和时间点缺漏 • 未遵循规定的访视时间窗 • 疗效、AE等判断失当 • 发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药 • 未记录合并用药、未禁用规定药物 • 对违反方案的受试者未按规定退出或剔除 • 出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明

37. 4 试验原始数据与CRF • 不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组） • 原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期 • 原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。 • 受试者日记卡不全或丢失。 • 原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合 • 缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测 • 检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）

38. 检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印 • 图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等） • 指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程 • 是否异常值及有无临床意义判断明显错误 • AE及合并用药在CRF中漏报 • CRF数据录入与原始报告不一致 • 电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？） • 计算机系统的用户名和密码共享 • 电子CRF未保留最终确认的纸质打印版 • 试验资料和电子数据未按规定归档保存

39. 5 试验药品管理的常见问题 • 药品的包装难以维持盲态且无相应措施 • 药物接收记录信息不全、批号不吻合 • 药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、不及时 • 研究中心遗失药品、药品分发错误 • 受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过的外包装 • 研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核对，数量不平衡 • 药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制 • 过期药物仍用于临床试验

40. 6 分析实验室检测的常见问题 • 生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆 • 样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的SOP、记录不完整（内部、外包） • 样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源 • 仪器使用记录与项目实施过程不吻合 • 对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用 • 检测方法的建立和方法验证的记录不完整 • 重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理

41. 7 质量控制和质量保证体系薄弱 • 机构缺乏足够的资源开展质量监督检查 • 办公条件 • 人员（保证时间和精力，专职化） • 专业内部的质量控制 • 计算机系统和数据管理缺乏制度 • 专业质控缺乏落实 • 相关记录 • 自查、监查报告和反馈的书面记录不全 • 无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录 • 未对研究中偏离方案的情况进行总结 • 管理制度和SOP缺乏及时更新和改进

42. 8、需要关注的其他常见问题 • 试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整 • 研究病历、患者日记、CRF的设计不当 • 以CRF代替研究病历，致使原始记录不完整 • CRF未设计填报必要的数据 • 患者日记的可操作性差，数据失真，与研究者记录不吻合 • 缺乏必要的原病史的门诊病历复印件

43. 9. 药品注册研制现场核查的要求： • 针对试验项目（项目核查） • 试验条件（根据试验方案要求） • 试验记录（原始记录、CRF与总结报告） • 数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录） • 逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员） • 全貌和细节并重 真实、准确、完整

44. 10 国际多中心试验中出现的一些新问题 • 电子化和网络的广泛应用 • 电子CRF • 资料网络传输 • 电子日记 • 设立中心实验室进行标本检测的试验日益增多 • 标本留取 • 标本处理保存 • 标本的规范运送 • 一些国际多中心试验临床试验过程复杂 • 要求高 • 观察内容多 • 时间跨度大

45. 三、检查员需要重点把握的几个问题 1.专业检查的四个重点：职责、质控、SAE、SOP 2.评判标准的把握与文件撰写 3.检查员的团队意识与分工协作

46. 1.专业检查重点之一：各级人员职责 • 职责不明、分身乏术 PI、研究者、QA、药物管理员 科室秘书、CRC • 研究人员工作分工 细化 +

47. 1.专业检查重点之二：质量控制体系 • 不明晰、不具体 • 不够细化、缺乏可操作性 +

48. 1.专业检查重点之三：SAE上报和处理 • 知情不报 • 大事化小 • 概念模糊 • 随访不够 +

49. 1.专业检查重点之四：SOP • 复制转抄、没有特色 • 项目不全、不成体系 • 内容不熟、无可操作性 +

50. 2.评判标准的把握与文件撰写 • 讨论汇总 • 填写评分表 • 书写检查意见 • 书写现场检查报告