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FPRs

Estudios sobre 2-arilacetamida piridazin-3(2H)– ona : Diseño, síntesis y evaluación de análogos 4,6-disustituidos como los agonistas de Formil Péptido Receptores ( FPRs ). FPRs. Derivados de Piridazinona Mejora de respuestas inmunes innatas.

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Presentation Transcript

  1. Estudios sobre 2-arilacetamida piridazin-3(2H)–ona: Diseño, síntesis y evaluación de análogos 4,6-disustituidos como los agonistas de Formil Péptido Receptores (FPRs)

  2. FPRs

  3. Derivados de Piridazinona • Mejora de respuestas inmunes innatas. • Modificación de compuestos homólogos: incremento de potencia y actividad de agonistas. • Se sintetizaron 49 compuestos derivados de piridazin-3(2H)-ona.

  4. Química

  5. Síntesis de Dihidropiridazinona NH2NH2 EtOH, 60°C

  6. Reacciones posteriores

  7. La reacción de Knoevenagel Aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, nitrilos, grupos nitro, grupos sulfonato, o grupos atractores de electrones. Estos compuestos tienen un alto contenido de la forma enol, siendo el protón en alfa muy ácido.

  8. Actividad Biológica

  9. Evaluación: Capacidad de inducir flujos intracelulares de Ca2+ en células HL-60 transfectadas con FPR1, FPR2 y FPR3.

  10. Actividad de compuestos en células HL-60 expresando FPR1, FPR2 o FPR3 humanos

  11. Estudios de acoplamiento

  12. Modelo a base de rodopsina bovina. • La configuración geométrica del sitio de unión FPR2 del modelo concuerda con el campo hidrofóbico del fármaco agonista. • Los agonistas FPR1 se enlazan a sitios de unión localizados en cavidades.

  13. Posible enlace de agonistas a sitios de unión de fMLF de FPR1 y WKYMVM de FPR2. • Los agonistas FPR2 adoptan conformaciones que se traslapan bien con la posición de acoplamiento de WKYMVM. • La formación de enlaces H entre ligandos y treonina juega un rol importante en la posición de los agonistas FPR en el sitio de enlace del ligando.

  14. Conclusiones

  15. Las bases de piridazinona son quimiotipos relevantes para buscar selectivos y potentes agonistas FPR para neutrófilos humanos. • El grupo funcional arilacetamida en N-2 es esencial para la actividad agonista. • Con la manipulación de la estructura química de la piridazinonas, es posible lograr la variedad de potencia y selectividad hacia los diferentes subtipos FPR.

  16. Las posiciones C-6 de la piridazinona no fueron muy tolerantes para la modificación. • -El grupo metilo es el sustituyente que apoya el mejor resultado con respecto a la actividad agonista. • La sustitución con una fracción con mayor impedimento resulta en la pérdida sustancial de la actividad. • La posición C-4 fue más amena para la manipulación química.

  17. La más potente piridazinona se traslapa en la mejor posición para fMLF y WKYMVM en FPR1 y FPR2 en los sitios de unión respectivos. • Las piridazinonas parecen interactuar de manera eficiente con los receptores a través de enlaces H con Treonina, Tirosina y Asparagina en FPR1 o Treonina en FPR2.

  18. La mayoría de las bases de piridazinona con modificaciones en C-4 y C-6, presentan buena actividad para agonistas FPR, algunos tienen selectividad para las tres isoformas. • Se identificaron siete agonistas selectivos del FPR y varios agonistas duales FPR1/FPR2.

  19. ¡Gracias!

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