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第八章 外源化学物致癌作用

第八章 外源化学物致癌作用. Carcinogenesis of Xenobiotics. 癌症已成为一个全球性公共健康问题. 近三十年以来，癌症发病数以年均 3-5% 的速度递增； 3/4 新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和； WHO 要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“ If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin. 全球癌症状况. 2002 年 , (IARC 报告 )

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第八章 外源化学物致癌作用

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Presentation Transcript

  1. 第八章外源化学物致癌作用 Carcinogenesis of Xenobiotics

  2. 癌症已成为一个全球性公共健康问题 • 近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家； • 癌症已成为人类第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例的总和； • WHO要求各会员国制定国家癌症防控规划，指出“If you’re not planning, you’re planning to fail”—Dr. John R. Seffrin

  3. 全球癌症状况 2002 年, (IARC报告) • 全球恶性肿瘤新发病例1090万 • 死亡病例670万 • 带瘤生存患者2460万 • 发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌 • 死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌 • 患病率最高：乳腺癌

  4. 预计2020年 1000万 死亡 1500万 新发病例 3000万 带瘤生存

  5. 老龄社会 开始进入老龄化 中国癌症现状（1） • 我国改革开放以来，经济、社会、环境和生活方式发生了快速变化 • 人口结构快速向老龄化转变 • 在这一特定历史时期，中国癌谱将呈现特征性变化

  6. 中国癌症现状（2） IARC 报告: 2002年 • 220万新发病例 • 160万死亡病例 J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani and D.M. Parkin. GLOBOCAN 2002

  7. 肿瘤是可以预防的 • 要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治 • 研究化学物致癌作用具有非常主要意义

  8. 目的要求 • 掌握致癌作用概念及其机制 • 熟悉致癌化学物分类 • 熟悉致癌作用评价方法

  9. 第一节 化学致癌机制

  10. 化学致癌物（chemical carcinogen）:指能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物 • 化学致癌作用（chemical carcinogensis）:化学致癌物在体内引起肿瘤的过程

  11. 化学致癌机理： 一、亲电子剂学说 二、体细胞突变学说 三、癌基因学说 四、癌变的阶段学说

  12. 须在体内代谢活化 （母体化合物） a.直接致癌物 b.间接致癌物的活化代谢产物 代 谢 酶

  13. 主要 解毒物 终致癌物 亲电子代谢物

  14. 1971年Miller提出 直接致癌物（direct carcinogen） 间接致癌物（前致癌物） 终致癌物(ultimate carcinogen)

  15. 1920年Roreri提出 恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞 一个世纪前,两位德国科学家发现,染色体紊乱可能是癌症的直接成因,但这一发现没有得到应有的关注,因为科学界的主流观点认为,基因突变才是引起癌症的真正原因,染色体紊乱只是癌症发生的结果。随着检测技术的进步,越来越多的发现和证据与主流理论背道而驰 。 致癌剂的实际作用是导致非整倍化 染色体的改变方式只与长出肿瘤的组织有关,而与患者没有太大的关系。这就是说,某一组织的细胞要发生癌变,染色体必须发生一定的改变,才能使细胞摆脱遗传程序的束缚。因此,非整倍体细胞要走上恶变之路,染色体变异就是最基本的条件。

  16. 细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关 • 1911年P.Rous发现了Rous肉瘤病毒,（Rous sarcoma virus）。 • 1970年H.Temi和Dulbecco发现致癌的RNA病毒中存反转录酶，提出了原病毒假设，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。 • Martin 发现“有条件突变”的肉瘤病毒基因称为src基因 • 1974年 Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化 • 进一步的发现:在动物(包括人类)的DNA中,存在有src极其类似的基因!一个新的癌症理论模型诞生了:如果受到外界刺激,人类基因组里的src基因发生了突变,它就会像病毒基因一样,拥有强大的致癌能力

  17. 原癌基因（proto－oncogene） • 细胞中与v-src基因近缘的基因 • 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型 • 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖…

  18. 原癌基因与癌基因关系

  19. 抑癌基因（anti-oncogene） • 又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因 • 抑癌基因失活→→肿瘤细胞增殖失控 • 正常情况抑癌基因具有多种多样的细胞功能，如P53

  20. P53 p53蛋白是一种肿瘤抑制物，一半以上的癌变都与P53的缺失或突变有关。p53蛋白是四聚体， 突变具有显性失活的效应

  21. p53的功能: （1）一种可能是野生型p53与细胞中某些T抗原的类似物结合，抑制了它们的活性; （2）p53也是一种DNA结合蛋白，它能识别长10bp两侧对称的模体，并激活含多拷贝这种基序的启动子的转录。 (3)在有的座位上它可能阻遏其靶基因。 (4)p53通过调节基因的表达来控制细胞周期，缺乏这种调节就会导致细胞无限制生长。 (5) p53突变具有显性失活的效应。

  22. P53等位基因的缺失或突变 都可使细胞生长不受限制 野生型限制细胞生长 缺乏p53细胞生长不受控制 突变亚基因阻碍四聚体功能，细胞生长不受限制

  23. DNA的损伤激活p53,在细胞周期不同阶段引起不同结果： 辐射 早期： 通过诱导p21对CDK-cyclin 激酶的抑制，激活限制点，阻止细胞周期前进直到损伤修复。 晚期： 引发细胞凋亡。

  24. 癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因后通常过渡表达癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因后通常过渡表达

  25. 多因素、多基因参与的多阶段过程

  26. 引发阶段 • 化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。 • 引发作用的靶，不可逆性 • 引发剂： 化学物或代谢产物与DNA作用导致体细胞突变成引发细胞。 • 关键环节： 致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖

  27. 促长阶段 • 促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。 • 早期可逆，晚期不可逆 • 促长剂： √ 通常是非致突变物，需要持续和反复暴露，其有效性仅出现在引发作用之后 √使引发细胞增殖成为癌前病变或者肿瘤 • 特点：细胞增殖 • 在该阶段肿瘤的形成过程较易受干扰，也是最易取得预防效果的阶段。

  28. 进展阶段 • 从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程 • 进展剂： 使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物 • 特点：

  29. 完全致癌物： 兼有引发、促长和进展作用的化学物

  30. 多阶段致癌理论图解 引发细胞 直接或间接诱导有丝分裂、促进细胞过度增殖 非遗传毒性化合物 与人体接触 外来化学物 DNA损伤修复 直接致癌物 少数经代谢活化 大多数经代谢解毒 DNA加合物形成、癌基因与抑癌基因的改变 作用于大分子 终致癌物 促癌物 逃避细胞免疫监视 排 泄 肿瘤 癌前病变

  31. 第二节 化学致癌物分类

  32. IRAC分类 致癌机理分类 按对人和动物致癌性的其它分类

  33. 人类致癌 动物致癌 证据 证据 1组（致癌物） 充分 2组（A可疑致癌物） 有限 充分 （B可能致癌物） 有限 不充分 不足 充分 3组（目前无法分类） 不足 不足 4组（可能是非致癌物） 没有 没有

  34. 根据致癌物对人类和动物的致癌性分类（国际癌症研究中心 IARC，2002年共评价878种） 组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分。有87种； 组2，对人类是很可能或可能致癌物。 组2A，对人类很可能是致癌物。对人类致癌性证据有限，对动物致癌性证据充分。有63种； 组2B，对人类是可能致癌物。对人类致癌性证据有限，对动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对动物致癌性证据充分。有234种； 组3，现有证据不能对人类致癌性分类。有493种； 组4，对人类可能是非致癌物，有1种。

  35. 遗传毒性致癌物 • 直接致癌物 ：不经过代谢活化就具有活性 • 前致癌物 ：必须经过代谢活化才具有致癌性 • 近致癌物 ：在活化过程中接近终致癌物的中间产物 • 终致癌物：经过代谢转化最后产生的活性代谢产物 非遗传毒性致癌物 促癌剂、细胞毒物、激素 、免疫抑制剂 、固态物质 暂未确定遗传毒性的致癌物

  36. 第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法

  37. 定性： • 定量：剂量－反应分析 推算可接受的危险度的剂量 人体实际可能接触剂量下的危险度

  38. 基本方法 • 短期试验 致突变试验 、细胞转化试验 、哺乳动物短期致癌试验 • 哺乳动物长期致癌试验 • 人群流行病学调查

  39. 三、人群流行病学调查

  40. WHO判定致癌试验的阳性标准： 1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加 2.试验组出现对照组没有的肿瘤 3.试验组肿瘤发生早于对照组 4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加

  41. 复习题 • 啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量及观察指标选择的特点。 • 化学致癌的三个过程及特征。 • 什么是癌基因？癌基因是怎样诱导或增加癌症发生的可能性的？ • 化学致癌物分类？ • 评价化学致癌试验的要点及注意事项？ • 化学物致癌的分子机理？

  42. 谢谢！

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