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药物制剂的设计

药物制剂的设计. 张娜 药剂教研室. Main Contents. 第一节 给药途径对制剂质量的要求 第二节 药物的理化性质 第三节 药物制剂处方前的研究 第四节 药物制剂的设计原则. 第一节 临床给药途径对剂型的要求. 设计和发展药物剂型的目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要； 针对疾病的种类和特点，需要有不同的给药途径，也就需要相应的剂型和制剂。. 安全性，有效性，稳定性，顺应性. 一种药物可制成多种不同的剂型，适合于不同使用目的，满足多种给药途径需要；

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药物制剂的设计

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  1. 药物制剂的设计 张娜 药剂教研室

  2. Main Contents • 第一节 给药途径对制剂质量的要求 • 第二节 药物的理化性质 • 第三节 药物制剂处方前的研究 • 第四节 药物制剂的设计原则

  3. 第一节 临床给药途径对剂型的要求 • 设计和发展药物剂型的目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要； • 针对疾病的种类和特点，需要有不同的给药途径，也就需要相应的剂型和制剂。 安全性，有效性，稳定性，顺应性

  4. 一种药物可制成多种不同的剂型，适合于不同使用目的，满足多种给药途径需要；一种药物可制成多种不同的剂型，适合于不同使用目的，满足多种给药途径需要； • 不同给药途径，不同剂型及制剂的体内过程不同，对药物作用的快慢、作用的强弱以及毒副作用等可以产生很大差别；

  5. What Does the Pharmaceutical industry do? • chemists • biologists • molecular geneticists • drug metabolists • pharmacists • clinicians • statisticians • patents • marketing/sales • and many more!!

  6. Idea Discovery of a New Medicine Develop Idea Chemical lead Patents Molecular Modelling Biology Chemistry Candidate Purity and Structure Drug Metabolism

  7. Years 0 5 6 7 9 12 13 15 DISCOVERY Development Candidate Nomination IDEA TOX I I I PK & Safety Pilot Efficacy I I I Full development Comparative agents Filing Approval Process Preclinical Clinical Registration (Approval) Drug Discovery and Development Process

  8. Drug Discovery Timeline

  9. Why do these NCE’s fail? • 39% - poor pharmacokinetic properties • 29% - lack of clinical efficacy • Cox 2 inhibitors… • Does it improve enough on current drugs to result in patient usage? • 21% - toxicity/side effects • Most of the cost accrues in clinical trial.

  10. Administration Formulation Toxic(above MTC) concentration No efficacy(below MEC) Transport or targeting PK and effect time Efficient delivery requires multiple steps

  11. Chemistry to improve drug performance • Synthetic pathway • Cost/scalability • Structure/function relationship • Activity • Solubility • Permeability • Selectivity • Stability • Novelty/patentability Note: A compound can look exceptional in vitro and be worthless in vivo!

  12. 给药途径对制剂质量的要求 • 口服给药 • 注射给药 • 皮肤给药 • 粘膜及腔道给药 1.口服给药是最常见、病人最易接受的给药途径； 方便病人自行给药； 2.片剂、胶囊剂等是工业化程度高，制剂质量好， 成本低；但体积较大时吞服不易； 3.药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题， 有些药物因胃肠道首过效应不能口服给药； 4.生理因素、饮食习惯等影响药物口服吸收； 1.注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸 收过程 ；生物利用度100％； 2.剂量准确，起效迅速，可用于临床急救；但一般 病人无法自行给药；有注射疼痛； 3.制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌无热原； 生产工艺复杂，成本高； 1.皮肤给药方便安全，多用于局部给药局部起效； 2.新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮 肤对药物吸收有较强的屏障作用； 3.皮肤用制剂要求对皮肤无刺激性；不影响皮肤 正常功能； 1.粘膜及腔道给药多用于局部给药局部起效； 亦有新型给药系统可局部给药全身起效；但存 在吸收问题； 2.粘膜及腔道组织柔嫩，用药面积小，不适合 大剂量药物长期应用； 3.剂型设计应考虑用药部位特点，便于用药；

  13. Evaluation of factors affecting oral bioavailability

  14. 第二节 药物的理化性质 • 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括： • 原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、 • 粒度、晶型、比旋度、光学异构体、 • 熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、 • 溶剂化/或水合状态等， • 以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。

  15. 因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。 • 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。

  16. 一 药物的溶解度与pKa • 药物的溶解度 • 药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息 , 直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。 • 一、药物溶解度的表示方法 • 溶解度 (solubility) 系指在一定温度 ( 气体在一定压力 ) 下 , 在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量 , 是反映药物溶解性的重要指标。

  17. 溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中 ( 或 100g 溶液或100ml 溶液 ) 溶解溶质的最大克数来表示。 • 例如咖啡因在 20 ℃水溶液中溶解度为 1.46%, 即表示在 l00ml 水中溶解 1.46g 咖啡因时溶液达到饱和。

  18. 溶解度的表示

  19. 溶解度是药物剂型设计时必须考虑的重要参数，由于药物的吸收与溶解度密切相关溶解度是药物剂型设计时必须考虑的重要参数，由于药物的吸收与溶解度密切相关 • 当药物溶解度在微溶（1：100～1000）以下时，药物即易出现吸收问题。 ＜ 1％（10mg/ml）

  20. 表观溶解度（apparent solubility）

  21. 2. 药物的pKa 值 • 很多药物是在水中可解离的弱碱或弱酸， • 它们的溶解度受溶剂系统及其pH的影响。 • 分别测定药物在酸性或碱性溶液中的溶解度可计算该药物的解离常数即pKa 值。

  22. 药物的解离常数 • pka 值是表示药物酸碱性的重要指标 , 它实际上是指碱的共轭酸的 pka 值 , 因为共轭酸的酸性弱 , 其共轭碱的碱性强 , 所以 pka 值越大 , 碱性越强。 • 药物的酸碱强度按 pka 值可分为四级。

  23. 药物的酸碱强度

  24. 药物的pKa和溶液的pH与药物溶解度之间的关系可用Henderson-Hasselbalch方程式表示：药物的pKa和溶液的pH与药物溶解度之间的关系可用Henderson-Hasselbalch方程式表示： • 对弱酸： • 对弱碱： 式中，Ci ， Cu分别表示未解离型和解离型药物的浓度。

  25. 设溶液中药物的总浓度为S，未解离药物浓度为S0， 则解离药物浓度为（S – S0），Henderson-Hasselbalch方程式可表示为： • 对弱酸： • pH = pKa + lg [(S –S0) / S0] • 对弱碱： • pH = pKa + lg [ S0/ (S –S0)]

  26. 可以看出，在水中难溶的弱碱性药物，pH减小一个单位，即可引起表观溶解度近10倍的增加；可以看出，在水中难溶的弱碱性药物，pH减小一个单位，即可引起表观溶解度近10倍的增加； • 同样，在水中难溶的弱酸性药物，pH增加一个单位，表观溶解度亦可增加近10倍；

  27. 溶液pH对药物解离度的影响

  28. 弱酸性药物在碱性条件下有更大的溶解度， • 弱碱药物在酸性条件下有更大的溶解度， • 两性离子型药物在远离等电点的酸性或碱性条件下有更大的溶解度。 调节pH值

  29. 生物碱透过无损角膜原理示意图 pH分配假说

  30. 二 药物的分配系数 • 1. 分配系数的定义和测定 • 分配系数（partition coefficient）是指药物在两个不相混溶的溶剂中溶解并达到平衡时浓度的比值。 • P = 药物在溶剂1中的浓度 / 药物在溶剂2中的浓度 • 若其中一相是水，则测定的分配系数又称油/水分配系数。

  31. 体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物在水相和生物相之间的分配情况。体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物在水相和生物相之间的分配情况。 • 许多有机溶剂曾被用来模拟生物相，如氯仿、橄榄油和正辛醇等，鉴于正辛醇的结构和理化性质的特点，更近似生物相，目前认为，正辛醇－水是一种良好的模拟系统，被广泛采用。 • 测定油水分配系数的经典方法是摇瓶法，近年来多采用色谱法，如高效液相色谱法，也有用同位素标记法。

  32. 油/水分配系数的测定 • 1. 量取体积分别为V1和V2的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂（正辛醇）； • 2. 在恒定温度下振摇至达平衡； • 3. 测定实验前后水相中药物浓度C0及C1； • 4. 按照下式计算：

  33. P = (C0 – C1) V1 / C1 V2 • 式中，P 油水分配系数； • C0 药物饱和水溶液中药物浓度； • C1达平衡时水相药物浓度； • V1药物饱和水溶液体积； • V2油相体积

  34. 解离常数/油水分配系数(pKa/LogP)测定仪系列产品－全自动GLpKa（Sirius-GLpKa）解离常数/油水分配系数(pKa/LogP)测定仪系列产品－全自动GLpKa（Sirius-GLpKa）

  35. 油/水分配系数的意义 pH分配假说 • 药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。 • 药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分配系数。

  36. 三、药物的多晶性 • 同质多晶现象：一种物质能形成两种以上的晶体结构，称为多晶型，药物的多晶型现象相当普遍。 • 据统计，４８种甾族化合物中67%具有多晶型，４０种磺胺类药物中４０％具有多晶型，３８种巴比妥类中６３％具有多晶型。

  37. 同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。 • 无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。Ａ型在水中的溶解度小，难被酯酶水解，为“非活性型”， • Ｂ型的溶解速率比Ａ型快得多，易被酯酶水解，为“活性型”，人服用后氯霉素的血药浓度Ｂ型明显高于Ａ型。

  38. 晶型的意义 • 难溶性药物制剂的晶型选择特别重要； • 混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。

  39. 多晶型药物的理化性质 • 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质

  40. 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表）表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表）

  41. 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如： a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）

  42. 举例： • 无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型） • 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效 • 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） • 无定型青霉素G稳定性较结晶型差 • 那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出

  43. 晶型转化 • 在一定的条件下晶型之间可以互相转化。 • 利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到相应的SV1型、Ⅰ型和Ⅱ型，其中SV1型的溶解速率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有Ⅰ型和Ⅱ型的1/3。 • 新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维素，可阻止转化。

  44. 晶型转化 • 制剂的制造工艺，诸如熔融、冷却、研磨、加压等工序均有可能引起晶型发生变化。 • 磺胺－５－甲氧嘧啶结晶Ⅱ型经研磨，能转变成Ⅲ型。

  45. 无味氯霉素多晶型转换示意图

  46. 制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？

  47. 多晶型测定方法 a）溶出速度法：亚稳态>稳态 b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC） 根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析 • 热重法：以加热过程中的重量变化情况分析 c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成） d）IR光谱法：晶格能差异造成 e）热台显微观察法：外观、折射的变化

  48. 对多数药物来说，多晶型之间的差异比较小，在制剂制备过程中无需特别注意；对多数药物来说，多晶型之间的差异比较小，在制剂制备过程中无需特别注意； • 但对那些在正常生理条件下溶解性差； • 或在生产、贮存时具有 • 不稳定性的药物， • 必须关注晶型问题。

  49. 四、药物的吸湿性 • 吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。 • 粉末吸湿后会导致粉末流动性下降； • 影响药物吸附水分的速度和程度取决于药物的理化性质和环境湿度；

  50. 临界相对湿度(CRH) • 药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。 • 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。

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