Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében

1. Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében Prof. Dr. Paragh György intézetvezető egyetemi tanár Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Anyagcsere-Betegségek Tanszék, Debrecen

2. Adipokinek szerepe a krónikus vesebetegség megelőzésében Dr. Paragh György XIX. Debreceni Nephrológiai Napok Debrecen, 2014. május 26.

3. A viscerális zsír a katekolaminra és glucokortikoidokra érzékenyebb, mint a subcutan. A subcutan zsír az inzulinra érzékenyebb. A viscerális zsír jóval intenzívebb endokrin aktivitással rendelkezik. A szekretoros protein gének 30%-a a viscerális zsírszövetben és 20%-a subcutan zsírszövetben expresszálódik. A viscerális zsírszövet nagy mértékben szintetizál endotheliális növekedési faktort PAI-1-et, IL-6-ot. A subcutan zsírszövet leptint és adiponektint termel. Arner P: J Clin Invest. 1990; 86:1595-600, Brönnegard M: Endocrinology. 1990; 127:1689-96, Giorgino F: Acta Physiol Scand. 2005; 183:13-30, Fain JN: Endocrinology 2004; 145:2273-82, Van Harmelen V: Diabetes. 1998; 47:9137-7, Lihn AS: Mol Cell Endocrinol. 2004; 219:9-15, Fisher FM: Horm Metab Res. 2002; 34:650-4

4. Adipose tissue: an endocrine organ Secretes numerous biologically active mediators leptin estrogen adiponectin Insulin-like growth factor PAI-1 visfatin resistin apelin angiotensinogen TNF-α IL-6 FFA

5. Leptin • 16k Da nem glikozilált • peptid hormon • Az obese (ob) gén kódolja • Az I citokin szupercsaládba tartozik • Alternatív splicing miatt számtalan izoforma létezik, de csak egy, a hosszú leptin receptor forma (Ob-Rb) közvetít szignált • Szérumszintje szorosan korrelál a fehérzsírszövet mennyiségével • Csökkenti az étvágyat • Fokozza az energiafelhasználást • =>anorexigén • Nőkben szintje magasabb egységnyi BMI-re vonatkoztatva • 1994-ben fedezte fel Jeffrey M. Friedman • Az ob/ob egértörzs nem termelt leptint • Az ob/ob egerek morbid obesitasa hamar kialakul Lago et al. Nat Clin Pract 2007; 3(12): 716-724.

6. Csont és porcszövet Hormonális szabályozás Táplálék- felvétel Energia- felhasználás • A csonttömeg szabályozása • Rheumatoidarthritis • Osteoarthritis • Chondrocyta működés Centrális hatások leptin • Vaszkuláris funkciók • Érelmeszesedés • Angiogenezis • Oxidatív stressz Adaptív és veleszületett immunitás • Egyéb célszervek • Vese • Gastrointestinalis traktus • Hasnyálmirigy • izmok • Reprodukció • Placenta működés • Trophoblast invázió • Magzati funkciók • Gonadotropinok és • gonadális hormonok Fehér zsírszövet

7. Leptin receptor izoformok ObRb hypotalamus, vázizomzat, szív, mellékvese, vese, zsírszövet, immunsejtek, máj, pancreas A leptin receptorok egyéb izoformjai rövidebb citoplazmatikus doménnel rendelkeznek. Szerepük a leptin clearence-ben és a leptin központi idegrendszeri transportjában van. Marroquí L et al. J Mol Endocrinol 2012;49:R9-R17

8. Leptin jelátviteli útvonal JAK2 JAK2 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3 ERK1/2 Grb2 PI3K STAT3 STAT3 Rac Akt Rho A SHP2 leptin ObRI P IRS-1/2 P P P P P P P P P38 PLCγ PKC NO Növekedés és túlélés Migráció és invázió P Rb NFkB A sejtciklus inhibitor pRbinaktivációja és korai válasz gének transzkripciója, pl.dc-fos, c-jun, egr-1 SOCS3- és egyéb STAT3-indukált gének transzkripciója, pld. vegf NFκB-indukált gének transzkripciója Garofalo and Surmacz, 2006

9. Krónikus vesebetegekben növekedett a plasma-leptin koncentráció. Shankar és munkatársai 5820 egyént vizsgáltak, a plasma-leptin koncentráció szignifikánsan nőtt CKD-ban. 5-ös stádiumban négyszeres volt a leptin koncentráció az egészségesekhez képest. Különböző súlyosságú veseelégtelenségben szignifikáns negatív korreláció volt a plasma-leptin koncentráció és a GFR között. Okpechi és munkatársai 300 egyénen hasonló eredményről számolt be. Sikeres vesetranszplantáció után normalizálódott a leptin koncentráció. Nordfors L: Kidney Int. 1998;54:1267-75, Okpechi IG: Diabetes Vasc Dis Res. 2007; 4:365-7, Heimbürger O: J Am Soc Nephrol. 1997:8:1423-30, Kokot F: Nephrol Dial Transplant. 1998; 13:2276-80

10. A zsírsejtek leptin termelését befolyásoló tényezők A fokozott plasma leptin koncentráció hátterében CKD-ban nem a fokozott leptin szekréció áll. Korábbi vizsgálatokban kimutatták, hogy szignifikánsan alacsonyabb volt a leptin gén expresszió CKD-ban. ZSÍRSAVAK INZULIN GLÜKÓZ + GLÜKO- KORTIKOIDOK ÖSZTROGÉN GH/IGF-1 ATP + + LEPTIN + ADIPOCYTA - - 16 kDa 167 aminosav ß3-ADRENOCEPTOR KATEKOLAMINOK Nordfors L: Kidney Int 1998; 54:1267-75. Witasp A: J Intern Med 2011; 269:410-419. THIAZOLIDIN

11. Cumin és munkatársai Zucker obes patkányokon kétoldali nephrectomiát, vagy kétoldali ureter lekötést végeztek. A kétoldali ureter lekötés után szignifikánsan csökkent a GFR, fokozódott a tubuláris nyomás és 50%-al nőtt a plasma-leptin koncentráció. Kétoldali veseeltávolítás után 300%-al, mely arra utal, hogy a leptin eltávolítás csak részben függ a GFR-től. Cumin F: Int J Obesity Relat Metab Disord. 1997; 21: 495-504

12. A leptin plasma koncentráció nem csökken alacsony fluxusú dialízis membrán alkalmazásakor, míg a magas fluxusnál csökken. Peritoneális dialízis során magasabb a leptin koncentráció, mint haemodialízisben. Wiesholzer M: Clin Sci (Lond). 1998; 94:431-5, van Tellingen A: Nephrol Dial Transplant. 2004; 19:1198-203, Kim S: Clin Nephrol. 2009; 72: 442-8, Fontan MP: Am J Kidney Dis. 1999; 34:824-31

13. Krónikus veseelégtenségben észlelt malnutríció fokozza a morbiditást és a mortalitást. A növekedett leptin szint hozzájárulhat a malnutrícióhoz. Ezt igazolja az a kísérlet, melyben a leptin receptor-hiányos egerekben uraemiában csökkent a cachexia. A nephrectomia ezekben az állatokban nem vezetett súlyváltozáshoz. MC-4R hiányos egerekben, vagy az MC-4R antagonistát kapó csoportban az uraemia hatására nem alakult ki testsúlycsökkenés és megmaradt a normális basalis metabolikus ráta. Young GA: Nephrol Dial Transplant. 1997; 12:2318-23,Cheung W: J Clin Invest. 2005; 115:1659-65, Mak RH: Kidney Int. 2006; 69:794-7, Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22, Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9

14. Castaneda és munkatársai azt mutatták ki, hogy a magasabb leptin szint mellett csökkent a CKD-s vesebetegek izomtömege. Stenvinkel és munkatársai azt találták, hogy peritoneális dialízis során magasabb leptin koncentráció csökkentette az izomtömeget. 5-ös stádiumú haemodializált betegekben a súlygyarapodás, vagy a súlycsökkenés a 12 hónapos vizsgálat alatt független volt a plasma-leptin koncentrációtól. Feltételezik, hogy ennek hátterében leptin rezisztencia állhat. Castaneda-Sceppa C: J Ren Nutr. 2007; 17:314-22 Stenvinkel P: J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1303-9 Chudek J: Med Sci Monit. 2003; 9:CR377-82, Stenvinkel P: Kidney Int. 1998; 53:1430-1

15. A leptin által fokozott I-es és IV-es típusú kollagén szerepet játszik az extracelláris mesangiális matrix felhalmozódásában és a glomerulosclerosisban. Glomeruláris endothel sejtekben a leptin fokozza a sejt proliferációt, a TGF- és a IV-es kollagén szintézisén keresztül. A mesangiális sejtekben fokozza a TGF--2 receptor expressziót és az I-es típusú kollagén szintézist. A leptin szerepet játszik a hypertonia kialakulásában, a szimpatikus aktivitás nő endotheliális disszfunkció nő megváltozik az egyensúly az endotheliális nitrogén-oxid szintetáz és az intracelluláris L-arginin között. Wolf G: Contrib Neprhol. 2006; 151:175-83, Maenhaut N: BMC Med. 2011; 19:37-42, Li FY: Acta Physiol (Oxf). 2011; 203:167-80, Yiannikouris F: Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19:195-200

16. Visfatin Fukuhara és mtsai fedezték fel 2005-ben Inzulin-mimetikus hatású (?) Termeli: máj, vázizomzat, csontvelő (B Ly prekurzorok növekedési faktora =pre-β-colony enhancing factor v. PBEF), fehér zsírszövet, neutrophil sejtek (endotoxinnal aktivált) Megegyezik a nikotinamid foszforiboziltranszferázzal (Nampt), így a NAD3 bioszintézisében játszik kulcsszerepet – „intracelluláris szerep” A perivascularis zsírszövet is termeli – a vaszkuláris funkciók szabályozásában is szerepe van? – pro-angiogén? Sepsisben és akut tüdőbetegségekben, IBD-ben, RA-ban szintje megemelkedik Szintje szorosan korrelál a BMI-vel Jelátvitel: PI3K/Akt, MAPK, ERK ½, NFkB Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6

17. A plasma-visfatin koncentráció fokozatosan nő a vesefunkció károsodásával és pozitív korrelációt mutat az endothel diszfunkcióval. Krónikus vesebetegekben a visfatin plasma koncentrációja negatívan korrelált a flow-mediált vasodilatációval Fokozza az adhéziós molekulák expresszióját az endotheliális sejteken. Fontos szerepet játszik a krónikus vesebetegek malnutriciójában. Haemodializált betegeknél negatív kapcsolatot észleltek plasma-visfatin és az aminosav koncentráció között. A magas visfatin koncentráció a halálozás előrejelzője krónikus vesebetegekben. Axelsson J: Am J Kidney Dis. 2007; 49:237-44, Yilmaz MI: Nephrol Transplant. 2008; 23:959-65, Kim SR: Biochim Biophys Acta. 2008; 1783:886-95, Carrero JJ: Nephrol Transplant. 2010; 25:901-6

18. Resistin • Az ún resistin-like molekulák (RELMs) tagja • 12.5 kDa ciszteinben gazdag fehérje • Oligomer és trimer formában van jelen a keringésben,mindkét forma képes a TNFα és az IL-12 termelés fokozásra monocytákban és makrofágokban • RELMα (FIZZ 1) –a zsírzsövet szekretálja (Mo-MФ) • RELMβ (FIZZ 2)- a gastroinetstinalis traktus epithel sejtjei termeli, és a tumorsejtek nagyobb mennyiségben • RELMγ – a haemopoietikus sejtek termelik Hatásai: Gyulladás: NFkB, MAPK, PI3K aktivátor Rheumatológiai kórképek: ↑TNFα, IL-6, NFkB aktiváció a synoviális szövet leukocyta infiltrációja RA-like pannus képződés Osteoporosis: ↑IL-6, NFkB aktiváció (osteoclastgenesis), ↓RANKL/OPG (csont remodelling) a csontvelői stem sejtek expresszálják IBD: ↑ proinflammatorikus cytokinek, anti-parazita hatás (RELMβ)

19. Krónikus vesebetegségben nő a resistin koncentráció és negatív korreláció van a resistin szint és a GFR között. A japán populációban resistin plasma koncentrációja a vesefunkció romlásának mértékével nőtt. A resistin szint emelkedés oka krónikus vesebetegségben a csökkent vesekiválasztás. Haemodialízis nem csökkenti a plasma resistin koncentrációt. Előrehaladott vesebetegségben a resistin emelkedett szintje gátolja a neutrophil granulocyták aktivitását és így hozzájárulhat az infectio hajlamhoz ezen betegeknél. Resistin fokozza a cardiovascularis rizikót, az endothelin-1 szekréciót, az endotheliális adhéziós molekulák expresszióját. Kielstein JT: Am J Kidney Dis. 2003; 42:62-6, Axelsson J: Kidney Int. 2006; 69:596-604, Nusken KD: Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:107-12, Kawamura R: Nephrol Dial Transplant. 2010; 25:3236-40, Filippidis G: Blood Purif. 205; 23:421-8

20. Adiponectin • 30 kDa fehérje • Strukturális homológiát mutat a komplement faktor C1q és a VIII és X kollagénnek • Kizárólag a zsírszövet termeli, ezen belül csak az érett adipocitákexpresszálják • A keringésben három alakja található: trimer, hexamer és nagy molekulasúlyú • A BMI-vel negatívan korrelál • Elhízottakban, 2-es típusú cukorbetegekben és ISZB betegekben szérum szintje ↓ • Metabolikus hatásai: • glükóz flux • csökkent gluconeogenesis • fokozottglükózfelvétel • lipid katabolizmus • β-oxidáció • triglycerid clearance • Védelem az endotheliális diszfunkciótól • insulin szenzitizálás • Fogyás, az enegriafelhasználás kontrollja • Az uncoupling proteinekupregulációja Galic S et al. MolCell Endocrin 2010;3(16,) 129–139

21. Nature Reviews Immunology6, 772-783(October 2006) | doi:10.1038/nri1937 adipoR1 adipoR2 antiatherogén gyulladás-ellenes insulin-érzékenységet fokozó hatással rendelkezik vázizom, máj, endotheliális sejtekben helyezkedik el (81) Nature Reviews Immunology 6, 772-783 (October 2006) |

22. Iwashima és munkatársai a plasma-adiponektin koncentráció fokozatos növekedését mutatták párhuzamosan a veseelégtelenség mértékével. A krónikus vesebetegségben észlelt növekedett adiponektin koncentráció hátterében a vesén keresztül történő csökkent elimináció állhat. Experimentális tanulmányban fluorescensen jelölt rekombináns adiponektinekkel igazolták a vese szerepét az adiponektin kiválasztásában. Sikeres vesetranszplantáció után azonnal csökkent a plasma-adiponektin koncentráció. A vesén történő eliminációt támasztja alá az is, hogy a vesevéna adiponektin koncentrációja alacsonyabb, mint az aorta koncentrációja. A vesekárosodás kevésbé hat a közepes- és alacsony molekulasúlyú adiponektinekre, kifejezettebb hatást gyakorol a nagy-molekulasúlyú frakcióra. Kadowaki T: Endocr Rev. 2005; 26:439-51, Fisher M: Diabetologia. 2005; 48:1084-7, Adamczak M: Semin Dial. 2009; 22:391-5, zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002; 13:134-41, Stenvinkel P: Kidney Int. 2004; 65:274-81, Ignacy W: Nephron Clin Pract. 2005; 101:e18-24, Park GH: Nephrology (Carlton). 2008; 13:181-5, Hara K: Intern Med. 2011; 50:2953-60, Lo MM: Pediatr. Nephrol. 2011; 26:2009-17, Shen YY: Nephrol Dial Transplant. 2007; 22:171-8

23. Haemodializált betegekben a plasma-adiponektin koncentráció háromszor magasabb, mint az egészséges egyénekben. A peritoneálisan dializált betegekben kevésbé emelkedik a plasma-adiponektin koncentráció a haemodializáltakhoz képest. Egészséges egyénekben enyhe és mérsékelt vese elégtelenségben és vesetranszplantált betegekben inverz korrelációt találtak az adiponektin szint és a GFR között. Shen YY: Metabolism. 2007; 56:1201-8, Halberg N: Diabetes. 2009; 58:1961-70,Chudek J: Transplant Proc. 2003; 35:2186-9, Adamczak M: Clin Endocrinol. 2005; 62: 114-8, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Adamczak M: Clin Nephrol. 2007; 67:381-90 von Eynatten M: Diabetes 2009; 58: 2093-2099

24. TNF- indukált monocyta adhesios molekula expresszió nő Endothel sejtkultúra + cystatin C Adiponektin Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az adiponektin, potenciálisan gátolja a vesekárosodást és a veseelégtelenség progresszióját mind az USF-1 (upstream stimulatory factor-1) gátlással, mind az AMPK aktivitás fokozásával. Ezért ezek a későbbiekben targetjei lehetnek a krónikus vesebetegek kezelésében. Komura N: Cardiovasc Res. 2010; 86:471-7

25. Oxidatív stressz oxidatív stressz Marchlewska A: Kidney Int. 2004; 66:46-50 Himmelfarb J: Kidney Int. 2002; 62:1524-38 Furukawa S: J Clin Invest. 2004; 114:1752-61 Lautamaki R: Metabolism. 2007; 56:881-6 adiponektin apocynin NADPH oxidáz gátló adiponektin Az adiponektin gén expressziója csökken előrehaladott veseelégtelenségben. Ennek hátterében a micro-gyulladások, fokozott oxidatív stressz és a fokozott szimpatikus aktivitás állhat. Diabeteses-koszorú-ér betegekben negatív korreláció volt az ox-LDL és az adiponektin között. Hasonló eredményről számoltak be haemodializált betegeknél. Az oxidatív stressz fokozódik a GFR csökkenéssel, ennek következtében nagyobb az intenzitása az 5-ös stádiumú veseelégtelenségben. Lim és munkatársai negatív korreláció volt a plasma adiponektin koncentráció és az oxidatív stressz marker a malonyldialdehyd között haemodializált betegekben. Zsírsejt kultúrán azt találták, hogy az oxidatív stressz gátolja az adiponektin gén expresszióját és az adiponektin kiáramlást.

26. Krónikus vesebetegekben nő a szimpatikus idegrendszer aktivitás. Fasshauer és munkatársai azt mutatták ki, hogy zsírsejt kultúrában -receptor stimuláció gátolta az adiponektin gén expressziót. Haemodializált betegekben hasonlóan egészséges egyénekhez képest az alacsony adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis betegségek és a perifériás érbetegség incidenciáját. Negatív korrelációt találtak a CRP, IL-6 és az adiponektin között egészséges és dializált betegekben. In vitro tanulmányban azt találták, hogy a TNF-, IL-6, CRP gátolja az adiponektin génexpressziót zsírsejt kultúrában. Neumann J: Kidney Int. 2004; 65:1568-76, Bauche IB: Biochem Biophys Res Commun. 2006;345:1414-24, Rao M: Nephrol Dial Transplant. 2008; 23:2619-28, Saito O: Clin Exp Nephrol. 2008; 12:58-64, Iglseder B: Stroke. 2005; 36:2577-82

27. Az interlobuláris veseartériák atherosclerotikus elváltozása negatív korrelációt mutatott az adiponektin koncentrációval. Zoccali és munkatársai arra mutattak rá, hogy az alacsony adiponektin koncentráció haemodializált betegekben fokozza a cardiovascularis morbiditást. Később Zoccali és munkatársai Rao és munkatársai, Ignacy és munkatársai, valamint Abdallah és munkatársai is megerősítették ezt a megfigyelést. Abdallah E: Kidney Blood Pres Res. 2012; 35:247-53, Zoccali C: J Am Soc Nephrol. 2002;12:134-41, Engeli S: Hypertension. 2006; 48:1103-8

28. Adiponektin koncentráció csökkenés növeli a halálozást Yu és munkatársai 39 hónapos tanulmányukban 59 peritoneális dializált beteget vizsgáltak és azt találták, hogy a cardiovascularis események jóval alacsonyabbak voltak a magasabb adiponektin koncentrációval rendelkezőkben az alacsonyabbakhoz képest. Becker és munkatársai 227 enyhe és mérsékelt, nem diabeteses CKD beteget vizsgált, azt találta, hogy az 50%-al alacsonyabb adiponektin szinttel rendelkezőknél észlelték a cardiovascularis eseményeket. 54 hónapra kiterjesztve a vizsgálatot azt találták, hogy az alacsonyabb adiponektin koncentráció fokozta a cardiovascularis eseményt. Iwashima és munkatársai 150 CKD nem haemodializált betegen 32 hónapos követés során hasonló eredményre jutottak. Roos és munkatársai 206 vesetranszplantált beteg vizsgálata során a 36 hónapos követéses vizsgálatban azt találták, hogy a transzplantáció előtt alacsonyabb adiponektin koncentrációval rendelkező egyéneknél nőtt a kilökődés rizikója. Yu ZZ: Blood Purif. 2008; 26:386-93, Becker B: J Am Soc Nephrol. 2005; 16:1091-8, Iwashima Y: Am J Cardiol. 2006;, Roos M: Regul Pept. 2012;178:11-5

29. Adiponektin koncentráció növekedés növeli a halálozást Menon és munkatársai 820 3-4-es stádiumú CKD-s betegeknél a 10 éves követés során azt találta, hogy 1uL/ml plasma adiponektin koncentráció növekedés 3%-al fokozta az összhalálozást és 6 %-al a cardiovascularis halálozás rizikóját. Jorsal és munkatársai 373 1-es típusú diabeteses nephropathiás beteg 8 éves követése során azt találta, hogy a magasabb adiponektin koncentráció a mortalitás előrejelzője. Drechsler és munkatársai 2-es típusú haemodializált diabeteses betegeket vizsgáltak 1255 beteget 4 évig követtek és azt találták, hogy a magas adiponektin szint növelte a cardiovascularis események rizikóját. Kollerits és munkatársai 117 krónikus vesebeteget vizsgáltak 7 éven keresztül és nézték a kapcsolatot az adiponektin szint és a vesebetegség progressioja között. Azt találták, hogy a magasabb plasma-adiponektin koncentráció előrejelzője a krónikus vesebetegség progressziójának. Menon V: J Am Soc Nephrol. 2006; 17:2599, Jorsal A: Kidney Int. 2008; 74:649-54, Drechsler C: Kidney Int. 2009; 76:567-75

30. 60 hemodializált beteg 4,5 éves követés BMI < 24 kg/m2 BMI > 24 kg/m2 Adiponektin koncentráció csökkentette a mortalitást. A malnutritio módosíthatja az adiponektin hatását az összhalálozásra haemodializált betegeknél. A magas adiponektin koncentráció rosszultáplált, fogyásban lévő betegnél egy markere lehet a fokozott halálozásnak krónikus vesebetegeknél. Tsigalou C: J Ren Nutr. In press

31. Albuminuria Adiponektin diabetes Albuminuria + streptozotocin Adiponektin Adiponektin hiányos egér gyulladásos markerek, vesefibrosis Adiponektin Adiponektin hiányos egér Shamra K: J clin Invest. 2008; 118:1645-56, Saraheimo M: Diabetes Care. 2008; 31:1165-9

32. 1998-ban isolálták sertés-gyomor extractumból, a G protein receptorokhoz kötődik, melyet APJ-nek neveznek. • Az apelin egy preproapelinből származik, mely 77 aminosavat tartalmaz és széthasad apelin-36, 17, és 13-ra. • Ezen fehérjék közül az apelin-13-nak van a legerősebb biológiai aktivitása. 1998; 251: 471-476 Taetemoto K: Biochem Biophys Res Commun

33. Diabeteses vese Megalin expresszió Albumin visszaszvás Apelin Glomeruláris hypertrophia, vesegyulladás, MCP1 , VCAM-1, NF-B Monocyta infiltráció Apelin Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.

34. NF-B aktiváció Az apelin a biológiai aktivitását az AMPK-n keresztül fejti ki és a targetje az acetylCoAcaboxylase (ACC) a zsírszövetben és fokozza a glükóz felvételt. Apelin-13 VCAM-1 promóterhez kötődés Attane C: J Mol Endocrinol 2011; 46:21-28.

35. Új adipokin • Szintézisének fő helye a viscerális zsírszövet Leptin Adiponektin Resistin Visfatin TNF-a, IL-6, egyéb citokinek Omentin RBP4

36. 313 aminosavból álló adipokin, a viscerális zsírszövet termeli. • Két omentin gén omentin-1 és omentin-2 egymás mellett lokalizálódik az 1q22-q23-on, mely a 2-es típusú diabetessel mutat kapcsolatot a különböző populációkban. • Az omentin-1 nagy mennyiségben expresszálódik a viscerális zsírszövetben. • Az omentin-2 kisebb mennyisében a viscerális zsírszövetben és nagyobb mennyiségben a vékonybélben. Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261, Schaffler A: Biochim Biophys Acta 2005; 1732: 96-102 Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261 De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661

37. A zsírszövetben az omentint nemcsak a zsírsejtek, hanem a stromalis sejtek termelik. • Az omentin fokozza az insulin indukált glükóz felvételt humán zsírsejtekben, fokozva az Akt foszforizációt. Yang RZ: Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-1261 Tan BK: Diabetes 2010; 59: 3023-3031 De Souza Batista CM: Diabetes 2007; 56: 1655-1661

38. O m e n t i n Zsírszövet Érlumen Human umbilicalis véna endothelealis sejtkultúrához adott omentin fokozta az AMPK foszforilációt és az ACC foszforilációt, melynek eredményeként aktiválódott Akt-eNOS szignál út. Fokozódott a vascularis-szerű struktúrák differenciációja és csökkent az apoptotikus aktivitás. Gyulladásos citokinek, Növekedési faktorok (CRP, VEGF) Omentin eNOS AKT ERK 1/2 Endothel sejt NO NF-kB Trends Cardiovasc Med 2010 Jul;20(5):143-8. Maruyama S: J Biol Chem 2012; 287: 408-417 Vazodilatáció Migráció, angiogenezis

39. A végstádiumú haemodializált betegek plasmaomentin szintje 1.7x nagyobb, mint az egészséges egyéneké. Nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az omentin hogyan hat a vesebetegség progressziójára, de elképzelhető, hogy az AMPK aktiváció, ill. a gyulladás-ellenes hatáson keresztül gátolja a progressziót. Alcelik A: Kidney Blood Press Res 2012; 35: 511-516

40. Pancreas Bőr, Subcutan zsírszövet Gyomor Visceralis zsírszövet Máj Hypothalamus Vaspin Anti-diabetogén Gyulladás-csökkentő Bőr-betegségek Étvágy-csökkentő Pajzsmirigy-funkció PI3K↑→endothelapoptózis↓ STAT3↑→NO↑ Simaizom migráció↓ Matthias Blüherl . Springer Endocrine 2012 Mehmet Ali Kobat, J Clin Med Res 2012

41. Chemerin • Chemerin (2007, Roh SG et al) • Retinoic acid receptor responder protein 2 (RARRES2) • Chemoattractans fehérje, a G-protein-coupled receptor CMKLR1-en hat • 14 kDa, a zsírszövet, máj és tüdő expresszálja • Stimulálja a lipolízist, az adipocyták differenciójában van szerepe • Mivel a barna zsírszövet is expresszálja, szerepet játszhat a termogenezisben • Dendritikus sejtek és makrofágok kemotaxisát stimulálja

42. A chemerin kettős szerepe GYULLADÁS máj chemokine-like receptor 1 receptor kötődés szekréció A veleszületett és adaptív immuniásban szerepet játszó számos sejttípus chemerin Fehér zsírszövet A chemerin pro-inflammatorikus és anti-inflammatorikus szerepe autocrin és paracrin funkciók • Fokozza a chemotaxist (és talán hozzájárul az elhízáshoz társuló gyulladás kialakulásához) • A plazma chemerin szint korrelál a pro-inflammatorikus citokinek(TNFα, IL-6, CRP) szintjével • Vaszkuláris endothel sejtekben gátolja a TNFα indukált VCAM-1 expressziótés a következményes monocyta adhéziót az NFkB és p38 aktiváció gátlásán keresztül • Fokozza az NO termelést az Akt/eNOS útvonal aktiválásán keresztül • Szabályozza az adipocyta deifferenciációt és a máj és a vázizomzatban a glükóz anyagcserét • Támogatja az szírszövet szaporodását az angiogenezis és a vaszkularizáltság növelésén keresztül • A plazma chemerin szintje pozitívan korrelál az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus tényezőkkel BMI TG szint vérnyomás METABOLIZMUS

43. Anti-inflammatorikus Pro-inflammatorikus vaspin adiponectin leptin adiponectin omentin resistin chemerin visfatin Müller-Ladner U et al. The Rheumatologist, August 2011