Прообраз опухоли

1. Прообраз опухоли В мифе орел изо дня в день вырывал из прикованного цепями Прометея кусок печени, но всякий раз прометей оставался жив.Миф не так далек от истины, если удалить часть печени, остальная регенерирует, восстанавливая размеры печени. У крыс удается удалить 2/3, с полным восстановлением. Каждый раз восстановление без образования опухоли, т. е. деревья не вырастают до неба. Воспроизводство и разрушение в организме согласованы. Не так при раке

2. Главные свойства опухоли • Автономность и инвазия. Нечувствительность к регуляции, апоптозу • Бессмертие. Нет предела для размножения • Неконтролируемое, неадекватное размножение • Многоклональность и гетерогенность. • Накопление мутаций в определенных генах • Гормональная реверсия – синтез гормонов, не свойственных ткани, из которой возникла опухоль • Иммунная реверсия – появление эмбр АГ • Морфологическая реверсия – норм печень человека и рыб сильно различаются, а опухоли печени – нет

3. Рак известен с палеолита по нахождению опухолей в костных останках.Паратозух похож на лягушку и крокодила. 180 см длиной. Жил 245 млн лет назад. На черепе этой амфибии обнаружена опухоль. в филогенезе опухоли возникают у кишечнополостных (гидра, кораллы) т. е. у многокл, при наличии систем, обеспечивающих в/тканевой и межкл гомеостаз. Усложнение регуляции ведет к повышению частоты опухолей.

4. ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ Химические канцерогенные факторы Микроорганизмы Роль гормонов в возникновении опухолей Роль лекарств, обладающих мутагенными свойствами Курение Роль генетических факторов Стресс и рак Иммунодепрессия и рак

5. 1.Химические канцерогены 3-4-Бензпирен. Персиваль Потт, 1871 г Анилиновые раки Желтый масляный краситель -ДАБ Афлотоксин – 1 мг/кг убивает собаку ДДТ- концентрируется в пищевой цепи – планктон-рыба-человек Асбест

6. ПАУ – полициклические ароматические углеводороды – бензол, бензпирен, • Диоксины • Нитриты в удобрениях и выбросах прм предприятий в организме легко превращаются в нитраты, а они вступая в реакцию с аминами образуют канцерогеннык N-нитрозосоединения • Соединения ртути и др. металлов связываются с ДНК, что ведет к торможению синтеза и точности репликации

7. Стандартная процедура исследования на канцерогенную активность – на животных длится 2 года, стоит 2 млн долларов. На людях проводят эпидемиологические исследования Есть различия – Сахарин вызывает опухоли у мышей и крыс, но не у человека Фенобарбитал для мышей – канцероген, а для человека - нет Курение не вызывает рака легких у мышей

8. Роль наследственности Ксеродерма – аутосмно-рецессивный ген Ретинобластома –аутосомно-доминантный Есть так называемые раковые семьи Предрасположенность не к раку вообще, а раку определенных органов Это обусловлено структурно-функциональными особенностями, определяемыми генетическими факторами

9. Хромосомные транслокации при миелоидной лейкемии и лимфоме Беркетта

10. Транслокация при лимфоме Беркетта

11. Социальные факторы: • у евреек меньше рака шейки матки. Вообще в Израиле самая низкая частота этого рака • 2. ОМЖ больше в Америке, в Японии низкая частота ОМЖ Стресс и иммунодепрессия

12. Причины ускользания опухоли от ИО • При наличии Аг опухоли неиммуногенны • Недостаточность презентации АГ на оп клетках • Отсутствие костимулир факторов • Подавление экспрессии МНС • Отсутствие экспрессии адгезивных молекул • Экспрессия Трег • Экспрессия иммуносупр факторов – ИЛ-10 и ТФРβ

13. История Пауль Эрлих (Ehrlich, Paul) (1854-1915), немецкий врач и бактериолог, один из создателей иммунологии и основатель химиотерапии. В 1900 г первым сформулировал гипотезу о существовании в организме иммунологического надзора над опухолевыми клетками.

14. Пауль Эрлих – о нем говорили, что он обладает энергией динамо-машины • Окраска мазков крови • Окраска на туберкулез • Описал разные виды лейкоцитов • Методы окраски микробов • Определение билирубина в крови • Описал гемато-энцефалический барьер • Химиотерапия –сальварсан против сифилиса • Перевивка опухолей. Карцинома Эрлиха • Гуморальная теория иммунитета • Теория боковых цепей

15. История Фрэнк Макферлайн Бёрнет(Burnet), (3 сентября 1899 г. – 31 августа 1985 г.), австралийский иммунолог. Считал, что главная роль иммунной системы заключается в сохранении генетического постоянства клеток организма.

17. Роль микроорганазмов Вирусы и опухоли Онкогенные вирусы мышей- вирус саркомы Рауса, Френд, Молони, Гросса, вирус ОМЖ, Шоупа, и др. Лимфома Беркетта Рак носоглотки –герпесоподобные вирусы Т-лимфома в Карибском бассейне и Японии Гепатома – вирус гепатита С Рак матки – вирус папиллом тип 16 и 18

18. Онкогены 1.В составе ретровирусов, вызывающих развитие опухолей. В вирусе саркомы Рауса открыли ген src, а потом и его белковый продукт. Оказалось, что этот ген есть и у норм кур. 2. Открытие онкогенов в опухолях – трансфекция ими норм клеток последние озлокачествляются. Вирусов при этом нет

19. Онкогены – среди них есть гомологичные вирусным генам, но есть и неродственные. Они явл конститутивными клеточными генами, обеспечивающими дифференцировку и пролиферацию. Их мутации, реаранжировки, умножение числа копий, подстановка под мощный промотор ведет к злокачеств трансформации. Известна амплификация онкогенов семейств myc, ras в ряде опухолей. Увеличение экспрессии онкогенов может быть обусловлено мутациями или эпигенетич механизмами Продукты многих онкогенов имеют гомологию с факторами роста

20. Превращение протоонкогена в онкоген

21. Транслокация c-myc при лимфоме Беркетта в район Иммуноглобулиновых генов

22. Роль микроорга низмов описторхоз Геликобактер пилори

23. Схема роста и метастазирования опухолей

25. Механизмы злокачественного роста

29. ИММУНОДЕФИЦИТЫ

30. Злокачественная опухоль - меланома

31. Плоскоклеточный рак

32. Подавление программируемой смерти клеток.

33. Нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам, в норме ограничивающим избыточное размножение клеток или пролиферацию в неблагоприятных условиях.

34. Ангиогенез

36. ОПУХОЛЕВЫЕ АГ • Вирусспецифические (рак печени, рак шейки матки, лейкозы мышей и др.) • Опухолеассоциированные АГ – экспрессия измененных клеточных структур как результат мутаций, холмлсмных аберраций, амплификации генов, делеции и транслокации • Гиперэкспрессия нормальных белков при изменении регуляции экспрессии генов • Специфические опухолевые АГ (результат эффекта определенных химических канцерогенов) • Раково-эмбриональные АГ (стадиоспецифические АГ – afp и др.) • АГ, возникающие за счет изменения гликозилирования (измененный муцин в эпителиальных опухолях)

37. Mеханизмы генерации опухолеспецифических и антигенов опухолеассоциированных

39. Методы выделения опухолевых антигенов

40. ГИПОТЕЗА ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА БЕРНЕТА – ТОМАСА • Аргументы «За» • Предварительная иммунизация опухолевыми клетками может приводить к отторжению опухоли • Опухоли часто инфильтрированы лимфоцитами • При культивировании таких лимфоцитов с опухолевыми клетками можно наблюдать цитотоксическую реакцию • Возможна спонтанная регрессия опухоли • Опухоли могут содержать распознаваемые иммунной системой АГ • Чаще опухоли возникают при иммунодепрессии ( при СПИДе саркома Капоши) • Аргументы «Против» • У мышей (nude) с отсутствием тимуса чпстота спонтанных опухолей не увеличена • Иммунный ответ против опухоли может быть извращен и направлен на усиление роста опухоли • Опухоли ускользают от иммунного ответа • Главное значение в элиминации опухолевых клеток имеют NK, а не клетки иммунной системы

41. ПРИЧИНЫ УСКОЛЬЗАНИЯ ОПУХОЛЕЙ ОТ ИММУННОГО ОТВЕТА • Недостаточная презентация АГ на опухолевых клетках • Отсутствие костимулирующих сигналов • Подавление экспрессии МНС-генов • Отсутствие экспрессии адгезивных молекул • Экспрессия антиадгезивных молекул • Экспрессия иммуносупрессирующих цитокинов (ТФРβ) • Усиливающая роль АТ

42. Подавление экспрессии МНС и ускользание опухоли от иммунного ответа

46. ИММУНОДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ • Выявление метастатических узлов с помощью моноклональных АТ ( повышенное количество АГ в опред. месте) • Диагностика лейкозов с помощью моноклональных АТ • Обнаружение в сыворотке крови afp и РЭА • Иммуносцинтиграфия с использованием радиоактивно меченных АТ • Обнаружение общих для меланом АГ

47. ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ • Иммунизация инактивированными и модифицированными опухолевыми клетками • Трансфекция в опухоль генов В7 и генов цитокинов, повышающих иммуногенность опухоли • Иммунизация определенными иммуногенными пептидными эпитопами с адъювантами, белками теплового шока, так как они содержат широкий спектр опух пептидов • ДНК- вакцины • Дендритные вакцины • Биспецифические АТ • Магическая пуля АТ+токсин • Лечение вирусом onyx опухолей, лишенных р53 • ЛАК и ТИЛ-терапия ( возможна в сочетании с биспецифическими АТ) • Иммунизация против гепатита С • Иммунизация БЦЖ • ИНФ, ФНО • Активация клеток крови опухоленосителя цитокинами

48. В Лонг Бич ( штат Калифорния) создана спец лаборатория с программой в которой в лаб условиях определяют чувствительность опухоли конкретного больного к апоптозиндуцирующему эффекту п/о препарата. Это позволяет выбрать эффективный препарат

50. ВИРУСОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ • Трансдукционный подход – аденовирус, • модифицированный так, что он соединяется только с опухолевыми клетками, но не с нормальными ( например, за счет АТ) • 2. Транскрипционный подход – в геном вируса рядом с геном, ответственным за репликацию, введен ген опухолеспецифического промотора • Промотор мелатонина – миелома • Промотор afp – гепатома • Промотор, спец. для простаты – аденома простаты • 3. Вирусы с несколькими системами наведения на цель, (сочетание 1 и 2 подхода) • 4. Вирусы, не способные к синтезу блокаторов р53 и поэтому активно реплицируются в опухолевых клетках, уничтожая их.