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免疫控制： 慢性乙型肝炎治疗的最佳策略 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 王宇明

免疫控制： 慢性乙型肝炎治疗的最佳策略 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 王宇明. 概要. 对慢性乙肝免疫机制的认识 乙肝免疫控制的长期益处 从免疫机制认识药物的不同 战略：制定最佳的治疗策略 战术：提高治疗应答率. 对慢性乙肝免疫机制的认识. HBV 的复制循环并不直接致病. “The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.”

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免疫控制： 慢性乙型肝炎治疗的最佳策略 第三军医大学西南医院 感染病专科分院 全军感染病研究所 王宇明

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  1. 免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的最佳策略第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所王宇明免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的最佳策略第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所王宇明

  2. 概要 • 对慢性乙肝免疫机制的认识 • 乙肝免疫控制的长期益处 • 从免疫机制认识药物的不同 • 战略：制定最佳的治疗策略 • 战术：提高治疗应答率

  3. 对慢性乙肝免疫机制的认识

  4. HBV的复制循环并不直接致病 “The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.” “It is now thought that host immune responses to viral antigens displayed on infected hepatocytes are the principal determinants of hepatocellular injury.” --- Ganem and Prince. Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129

  5. 乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关 获得性免疫应答 抗原递呈细胞 T 辅助细胞 细胞毒性T细胞 细胞因子如干扰素 B 细胞 自然杀伤细胞 先天免疫应答 病毒多肽 肝细胞 病毒

  6. 自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 免疫逃避 HBeAg+ve HBeAg–ve > < < > > 105 cp/ml HBV-DNA < 105 cp/ml 109-10 cp/ml 107-8 cp/ml ALT 监测 监测 治疗 治疗 10－20％ 67－80％ HBeAg 阳性慢性乙肝 非活动状态 HBeAg阴性 慢性活动性肝炎 Anna Lok, AASLD guideline 2007

  7. 慢性感染 急性感染及恢复 TH细胞 B细胞 TH细胞 CTL B细胞 CTL 一过性 无抗HBs 极低频率 抗HBs 细胞因子 细胞外病 毒持续存在 Th0/Th2细胞因子 细胞内病 毒持续存在 细胞外病 毒被清除 细胞内病 毒被清除 图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程 Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151

  8. 急、慢HB患者的CTL特点 • 急性乙肝 - 强烈的、多克隆、多特异性的Th和CTL应答 - HLA-Ⅰ类分子的识别位点众多 • CHB - 病毒抗原特异性CTL应答很弱，呈单特异性或寡特异性 - 受染的肝细胞HLA-Ⅰ分子表达低下 • 急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗原肽结合的亲和力 - MHC结合位点的多态性 - T细胞受体库的差异 宿主免疫系统重建是疾病缓解的关键 • Sing et al., J Viral Hepatitis 2000Chisari et al. Ann Rev Immun 1996

  9. 慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清除 通过骨髓移植传递HBV-特异性免疫 8 例HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治疗 供者：HLA相匹配的亲属；自发获得HBV免疫应答者（HBsAg-/抗-HBc＋） 6个月后停用免疫抑制剂 骨髓移植后1.7-13.3个月后肝炎发作 （ALT峰值：145-530IU/mL） 6/8实现HBsAg清除 Lau et al. Gastroenterology 2002

  10. 慢性乙肝特异性CTLs的抗原表位 CTLp/1x106 PBMC ALT DNA Sing et al J Viral Hepatitis 2000

  11. 50 40 30 20 10 0 80 60 40 20 0 急性和慢性乙肝的HLA II和HLA I限制性T细胞应答 慢性乙肝 急性乙肝 HBV core S. I. CD4 HBV core18-27 % LYSIS CD8 病人 J. Immunol. 145; 3442: 1990

  12. 乙肝免疫控制的长期益处

  13. 免疫控制的临床标志是什么？ • HBeAg血清转换 ( HBeAg 阴性, 抗-HBe阳性, HBV DNA < 105 copies/ml, ALT正常) • 是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier） • HBsAg血清转换 ( HBsAg 阴性, 抗-HBs阳性)

  14. CHB的自然史 HBeAg血清转换/免疫控制：慢性乙型肝炎的长期随访 开始长期随访： HBeAg血清转换 n=85 6个月后: 84 非活动性状态（免疫控制） 1 HBeAg阴性CHB 30年后: 13 HBsAg阴性 68 非活动性状态 4 HBeAg阴性CHB 肝硬化: 0 0 0 HCC: 0 0 0 死亡: 0 0 0 Bortolotti, Hepatol 2006

  15. HBsAg血清转换: 最接近乙肝“治愈”的强指标 309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性研究） 患者生存率 100 80 P<0.001 60 生存概率 (%) 40 20 月 24 48 72 96 120 144 168 有HBsAg 血清转换的患者 无HBsAg 血清转换的患者 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998

  16. HBsAg血清学转换: 是临床终点的冠军 HBsAg 血清学转换 HBeAg 血清学转换 HBV DNA 抑制 1 2 3 Adapted from A. Lok. Oral communication. Shanghai Int Liver Congress 2006

  17. 从免疫机制认识药物的不同

  18. CHB的HBeAg血清转换 PEG干扰素 & 核苷类似物 HBeAg血清转换率 50 % PEG 干扰素alfa-2a 核苷类似物 40 33% 32% 30 21% 18% 18% 20 10 PEG PEG LAM ADV ETV 0 Cooksley n=46 Lau n=271 Lai n=355 Marcellin n=355 Lai n=355

  19. PEG干扰素和核苷类药物取得HBeAg血清转换后的复发率比较PEG干扰素和核苷类药物取得HBeAg血清转换后的复发率比较 70 60 LAM 50 40 HBeAg累积复发率% 30 20 IFN 10 0 0 26 52 78 104 随访（周） Van Nunen et al. Gut 2003

  20. 认识免疫价值：免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性认识免疫价值：免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性 • “核苷类药物和干扰素治疗后的复发率不同提示诱导免疫的控制是取得长期持久HBeAg血清转换的关键因素” 1 Van Nunen et al. Gut 2003 • “核苷类药物使慢性乙肝的治疗有了更多的选择，然而，由于具有免疫的机制，PEG干扰素为基础的药物可取得更高的持久HBeAg血清转换率，且HBsAg血清转换似乎是一个在近期和远期可能达到的目标” Janssen H,Lau G. Hepatology 2006

  21. 派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝的 HBsAg血清转换率 HBeAg血清转换* HBeAg血清转换*＋HBsAg血清转换 32% 27% 87/271 74/271 19% Patients (%) 52/272 11% 9% 8/74 8/87 0% 0/52 PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine Lamivudine Hadziyannis et al. EASL 2005

  22. 小 结 基于乙肝免疫的重要观点 • 以免疫为基础的治疗（如PEG干扰素） • 取得更高的HBeAg血清转换率 • 停药后疗效更持久的HBeAg血清转换率 • 在阳性和阴性乙肝可以提高HBsAg血清转换率

  23. 战略：制定最佳的治疗策略

  24. CHB治疗的目标：2种缓解类型 持续缓解 = 维持缓解 = 低病毒血症&ALT 正常 低病毒血症&ALT 正常 免疫控制 不需继续用药 调动免疫控制病毒 无免疫控制 需长期继续用药 药物控制病毒

  25. 采用哪种治疗策略? • 最适合PEG-干扰素α治疗的患者 • 肝病程度较轻的患者 • 期望有限疗程治疗的患者 • 年轻并有治疗意愿的患者 • 治疗开始时机的选择可能提高应答发生率

  26. 小 结 PEG干扰素alfa-2a治疗获得HBeAg或HBsAg血清转换的疗效更高 PEG干扰素alfa-2a在慢性乙型肝炎，免疫功能正常和无禁忌证的患者可作为首选治疗，尤其是年轻、希望短疗程治疗的病人 如果无应答或有禁忌，再考虑长期维持治疗 ，先使用干扰素类药物可能提高后续治疗的应答率

  27. 战术：提高治疗应答率

  28. 与患者的交流和随访 • 首诊的详细介绍 • 提供信息（资料） • 回答问题 • 用药中的随访联系（门诊、电话、E-mail）

  29. 治疗中的疗效判断和预测 • Roche Elecsys 2010测HBVM（HBsAg、 HBeAg、抗-HBe）定量 • HBV DNA定量 • 肝功能（ALT） • 根据EVR、IVR预测疗效 • 对HBV DNA水平、延迟应答、 ALT水平的解释

  30. 治疗中的个体化调整 • 剂量调整：根据疗效、耐受性调整（宁减勿停） • 疗程调整：尤其是HBeAg消失而未出现抗-HBe时 • 药物调整：加用（add on）或换用（switch） ——如核苷类、胸腺素α1 • 停药：等待时机进行再治疗

  31. CHB抗病毒治疗的着眼点 • 过去：免疫效应 • 现在：免疫加病毒抑制 • 将来：更强的免疫效应 更强的病毒抑制

  32. CHB抗病毒治疗的前景 • 强效病毒抑制剂：快速强效抑制病毒 • 强效免疫调节剂：促进特异性免疫功能 • 单独治疗：时机（炎症反应）极为重要 • 联合治疗：最好采用攻坚战形式，避免遥遥无期的维持治疗（耗资过大） • 部分应答的处理（视经济条件及病人耐受等而定） - 延长治疗 - 调整治疗（加用或换用） - 间歇使用（诱导性治疗）

  33. 联合抗HBV治疗的最新认识（ESAL 2007） • 口服联合抗病毒疗法并不增加病毒抑制 • PEG IFN加LAM似可更强地抑制病毒 • PEG IFN治疗后序贯核苷类疗效有待观察 • 联合疗法可减少耐药发生

  34. THANK YOU !

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