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氯吡格雷抵抗研究现状和临床意义. 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 袁晋青 唐晓芳. 主要内容. 血小板的主要作用 氯吡格雷抵抗的定义 氯吡格雷抵抗的机制和临床意义 待解之惑. 动脉粥样硬化血栓形成: 具 共同病理基础的进展性过程. 一．血小板的主要作用. 不稳定性 心绞痛. 斑块破溃/ 裂隙和血栓形成. ACS. 心肌梗死. 正常. 脂肪条纹. 纤维斑块. 粥样硬化斑块. 缺血性中风/ TIA. 严重的 下肢缺血. 临床无症状. 稳定性心绞痛 间歇性跛行. 心血管死亡. 年龄增长.
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氯吡格雷抵抗研究现状和临床意义 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 袁晋青 唐晓芳
主要内容 • 血小板的主要作用 • 氯吡格雷抵抗的定义 • 氯吡格雷抵抗的机制和临床意义 • 待解之惑
动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程 一．血小板的主要作用 不稳定性 心绞痛 斑块破溃/裂隙和血栓形成 ACS 心肌梗死 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 缺血性中风/TIA 严重的 下肢缺血 临床无症状 稳定性心绞痛 间歇性跛行 心血管死亡 年龄增长 *ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作
血小板的黏附、激活及聚集 血管损伤 vWF ADP-receptor 血栓 剪切作用 激活 聚集 黏附 • vWF • Thrombin • Collagen • Fibronectin • Membrane changes • Granule secretion • GPIIb/IIIa expression • Multiple agonists • Feedback loops • GPIIb/IIIa-mediated • Fibrinogen • vWF
PCI血栓形成主要机制 凝血酶生成 组织因子 血小板激活 黏附分子 血管壁炎症反应
血小板在血栓形成中的作用 血小板聚集： 为血栓形成的前提和核心 凝血系统激活的前提和核心 没有血小板激活，就没有血栓形成 抗血小板治疗：是ACS的首要治疗措施之一 抗血小板药物是治疗冠心病的基石
早期停用抗血小板药物 是DES支架血栓最强的独立预测因子 支架植入后随访9个月 总体支架血栓发生率1.3%（P=0.09，n=2229） 支架血栓发生率（%） 支架内血栓的死亡率为45% 早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分叉病变 糖尿病 LVEF降低 Iakovou I, et al. JAMA, 2005, 293: 2126-2130.
2009年中国PCI治疗指南——抗血小板治疗是PCI后二级预防的核心2009年中国PCI治疗指南——抗血小板治疗是PCI后二级预防的核心 I IIa IIb III 无过敏及出血风险增加的支架术后患者，阿司匹林100 mg/d，长期服用 置入DES者，无高危出血风险时氯吡格雷75 mg/d至术后至少12个月。置入BMS者，氯吡格雷75 mg/d至少1个月，最好12个月（出血风险增高者最少2周） 所有接受PCI但未置入支架的STEMI患者，氯吡格雷应至少持续14 d 未行再灌注治疗的STEMI和NSTEMI患者择期PCI后可长期（1年）口服氯吡格雷75 mg/d 阿司匹林过敏或不能耐受者可用氯吡格雷替代 B B B C A
抗血小板药物反应具有个体差异性 药物低反应者是否有发生血栓事件的危险 ? 药物高反应者是否有出血的风险? 病例数 4.2% 4.8% < = -20 [-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100] 血小板聚集功能的改变（ 5µM ADP诱导的血小板聚集） Serebruany VL. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51
二．氯吡格雷抵抗的定义 • 基础及临床研究均证实氯吡格雷抵抗的存在 • 患者在应用氯吡格雷时血小板未能得到充分抑制导致严重不良心血管事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷抵抗 • 目前国际最为公认的定义：在光学比浊法的测定方法下，使用5umol/L的ADP作为诱导剂，基线值与使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值≤10%定义为氯吡格雷抵抗 Gurbel PA. Clopidogrel for coronary stenting: response variability drug resistance and the effect of pretreatment platelet reactivity.Circulation,2003,107(23):2908-2913.
三．氯吡格雷抵抗机制和临床意义 Nguyen TA. Resistance to clopidogrel：a review of the evidence． J Am Coll Cardiol，2005，45：1157—1164．
基因的多态性 • 氯吡格雷是一个前体药，需经氧化反应后生成活性代谢成分 • 氯吡格雷经细胞色素P450同工酶代谢，形成具有药理活性的硫醇衍生物,抑制血小板聚集 • 氯吡格雷的活性代谢产物选择性的、不可逆的与血小板膜表面一种ADP受体(P2Y12受体)结合, 阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用 肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19) ADP receptor (P2RY12)
ADP受体基因P2Y12 82.4% 67.9% 34.7% Fontana P, P2Y12 H2 haplotype is Associated with peripheral arterial disease: a case-control study. Circulation 2003: 108: 2971–2973.
病例组 对照组 单变量OR 多变量 OR (n=184) (n=330) (95% CI) P (95% CI) P H1/H1(n) 129 262 H1/H2(n) 51 59 1.6 (1.1–2.5) 0.02 2.3 (1.4–3.9) 0.002 H2/H2(n) 4 9 H2单倍体携带者与外周动脉疾病的发生有关系 Fontana P. Circulation 2003: 108: 2971–2973.
细胞色素P450 • CYP3A4 • CYP2C19 • CYP3A5 • CYP2C9 • CYP2B6 • CYP1A2
目前检出CYP3A4有30多种变异 Lamba JK. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism. Adv Drug Deliv Rev 2002;54:1271–94.
CYP3A4活性与血小板聚集率成 负相关(P=0．033) CYP3A4活性较高的病人不易发生氯吡格雷抵抗，CYP3A4活性较低的病人易发生氯吡格雷抵抗 Lau WC. Circulation 2004:109：166-l71．
ACC2009——CYP2C19多态性与氯吡格雷反应多样性 CYP2C19多态性导致氯吡 格雷反应多样性的机制 CYP2C19多态性对长期再发缺血性事件发生率的影响
CYP2C19等位基因功能降低的携带者氯吡格雷代谢活性水平较低、血小板抑制较差、MACE发生率较高CYP2C19等位基因功能降低的携带者氯吡格雷代谢活性水平较低、血小板抑制较差、MACE发生率较高
携带CYP2Cl9缺失功能等位基因的患者有较低水平的氯吡格雷代谢率，较高水平的心血管负性事件风险。携带CYP2Cl9缺失功能等位基因的患者有较低水平的氯吡格雷代谢率，较高水平的心血管负性事件风险。 Mega JL. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Engl J Med 2009;360:354-62.
氯吡格雷与PPI的相互作用 细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性 降低活性氯吡格雷血药浓度 降低血小板聚集抑制率 缺血性事件发生率可能上升
不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响 奥美拉唑对氯吡格雷的影响最大 * n=732 n=162 n=64 n=42 *与对照组相比P<0.05 Thromb Haemost 2009; 101:714-719
ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险 Ho PM.JAMA. 2009 ;301(9):937-44.
PPI降低氯吡格雷的益处？ 2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 根据上述研究结果，FDA在2009年1月建议，当患者服用氯吡格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性
2009年1月FDA早期通报推荐:继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用2009年1月FDA早期通报推荐:继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用 波立维 • 在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： • 鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷（波立维） • 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，医务人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性 • 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询
波立维：加倍剂量 vs 标准剂量 PCI 亚组队列 CV 死亡, MI 或卒中 MI 或支架内血栓 2N 标准剂量 % 加倍剂量 % 交互性P 标准剂量 % 加倍剂量% 交互性P 总体 17232 4.5 3.9 3.7 3.0 NSTEMI/UA 10886 4.2 3.6 3.6 3.1 0.805 0.248 STEMI 6346 5.0 4.2 4.0 2.8 男性 13009 4.1 3.6 3.5 3.0 0.419 0.148 女性 4223 5.8 4.6 4.6 3.0 年龄 <= 65 yrs 10975 3.0 2.7 2.9 2.2 0.702 0.418 年龄 > 65 yrs 6257 7.1 6.0 5.2 4.4 非糖尿病 13400 4.2 3.6 3.6 2.8 0.836 0.567 糖尿病史 3831 5.6 4.9 4.1 3.6 未使用GPIIb/IIIa 12288 3.9 3.5 3.1 2.5 0.465 0.894 院内用GPIIb 4936 6.0 4.7 5.2 4.1 未使用PPI 7675 3.8 3.2 3.1 2.3 0.408 0.613 使用PPI 5557 5.7 4.2 4.8 3.3 非吸烟者 10845 4.9 4.6 3.9 3.5 0.045 0.050 现行吸烟者 6380 3.8 2.6 3.4 2.1 ASA低剂量 8620 4.2 4.3 3.6 3.2 0.024 0.191 ASA高剂量 8612 4.8 3.5 3.8 2.7 剂量加倍 更好 标准剂量 更好 剂量加倍 更好 标准剂量 更好 0.50 1.50 0.50 1.50
2009年5月7日SCAI声明：对有胃肠道症状的支架置入患者， 将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物 • SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐： • 如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药 [雷尼替丁,西米替丁]或其他的抑酸药。 • 如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用 • 目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系
氯吡格雷抵抗的发生率 CR发生率 Muller I, 2003 11% Barragan P, 2003 31% Matetzky S, 200425% Serebruany VL,2005 4.2%
氯吡格雷抵抗实验室检测 • 光学比浊法 • 血栓弹力图 • 血小板功能检测仪－100 • 流式细胞仪 • 血小板黏附测定(PADA) • 血小板激活的标记物C肽 目前国际应用 最多，最受认可
四.氯吡格雷抵抗待解之惑 待解之惑 • 氯吡格雷低反应是一个危险标记或可修正的危险因素？ • 实验室检测方法何者较佳，何者能很好应用于临床？ • 实验室检测的氯吡格雷抵抗与不良临床事件的发生符合率多少？ • 血小板功能检测和/或SNP基因型可能是识别接受氯吡格雷治疗患者处于高危血栓事件的策略。然而，基于血小板功能检测和/或SNP基因型更改治疗方案的获益尚不明确。 • 还需要大规模随机指导性治疗研究来解决这些问题。
