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Neurobiologie des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ?

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Neurobiologie des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ?. J. Zwiller Inserm U575. La voie DA méso-corticolimbique. CFr. Glu. NAc. DA. VP. VTA. GABA. Amyg. La Théorie Unitaire. Ethanol. Nicotine. +. Glu. n. DA. NMDA. +. Cannabis. GABA. CB1. GABA. Cocaïne Amphétamines.

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Presentation Transcript
slide1

Neurobiologie

des Drogues : Vers une Théorie Unitaire ?

J. Zwiller

Inserm U575

slide2

La voie DA méso-corticolimbique

CFr

Glu

NAc

DA

VP

VTA

GABA

Amyg

slide3

La Théorie Unitaire

Ethanol

Nicotine

+

Glu

n

DA

NMDA

+

Cannabis

GABA

CB1

GABA

Cocaïne

Amphétamines

Ethanol

GABAA

Héroïne

VTA

NAc

µ

slide5

Mode d'action de la Cocaïne

K+

MAO

Na+

ATP

DA

DAT

-

X

2 Na+

1 Cl-

COCAINE

La Cocaïne inhibe les transporteurs DAT, SERT et NAT

slide6

Mode d'action des Amphétamines

VMAT2

DA

H+

ATPase

MAO

K+

Na+

ATP

DAT

2 Na+

1 Cl-

AMPHETAMINE

slide7

Les Amphétamines substituées

Amphétamine

CH

NH2

CH2

‘Speed, hearts, upper’

CH3

CH3

CH3

Méthamphétamine

NH

CH

CH2

‘Crank, fast, ice’

O

MDMA

CH

NH

CH2

CH3

CH3

‘Ecstasy, XTC, peace’

O

F3C

CH

NH

CH2

CH3

C2H5

slide8

Neurotoxicité de la Méthamphétamine

Glu

Méthamphétamine

MK801

DA

Réc. NMDA

Ca++

Arg

nNOS

Cu/Zn-SOD

O2.-

H2O2

NO

Peroxynitrite

ONOO-

Apoptose (neurones DA)

slide9

MDMA et toxicité Sérotonine

Immunoréactivité 5-HT / FrCx

Contrôle

2 sem MDMA

7 ans MDMA

Hatzidimitriou et al, J Neurosci, 1999

slide10

La Théorie Unitaire

Ethanol

Nicotine

+

Glu

n

DA

NMDA

+

Cannabis

GABA

CB1

GABA

Cocaïne

Amphétamines

Ethanol

GABAA

Héroïne

VTA

NAc

µ

slide11

Mode d'action des agonistes cannabinoïdes

Elément pré-synaptique

+

Inhibition de la

libération de GABA

Anandamide

D9-THC

slide13

Hypothèse de l’hédonie

  • Illustrée par des citations :
    • "DA junctions represent a synaptic way station… where sensory inputs are translated into the hedonic messages we experience as pleasure, euphoria or yumminess" (Wise)
    • "Addictive drugs activate brain-reward mechanisms (meso-NAc DA), resulting in the 'hit', 'high' or 'blast' sought by human users of such drugs" (Gardner)
    • "The mesocorticolimbic DA system is critical for psychostimulant activation… and plays a role in the reinforcing action of other drugs" (Koob & Le Moal)
slide14

Hypothèse de l’hédonie /2

Mais…

  • La lésion massive des neurones DA par la 6-OHDA n'abolit pas les réactions de 'liking' au gout sucré(Berridge)
  • L'hyperdopaminergie (amphétamine) n'augmente pas la réaction au gout sucré
  • Chez les souris KO DAT (hyperDA), pas d'augmentation de la réaction du 'liking' à l'eau sucrée, MAIS une augmentation du 'wanting' dans des tests de motivation (Zhuang)

La récompense peut être décomposée en 3 composantes : 'liking', 'wanting' et 'learning' (Berridge)

slide15

Hypothèse de l’hédonie /3

"I no longer believe that the amount of pleasure felt is proportional to the amount of DA floating around in the brain" (Wise)

Souris KO-DAT hyperDA

Cagniard et al, 2006

  • Hypothèse non validée
    • DA pas nécessaire pour les réactions de 'liking'
    • DA pas suffisante pour amplifier l'impact hédonique, si l'on considère liking et wanting séparément
slide16

Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense

  • Arguments de l'électrophysiologie, neurochimie, neuroimagerie
  • Neurones DA sont activés en anticipation de la récompense conditionnée (Schultz, 2002),en accord avec le modèle de l'erreur sur la prédiction

DV > 0 ; DA

DV = 0 ; DA

  • Proposé (Everitt/ Montague) que l'impact des drogues était supérieur à l'attente (DA ), d'où sur-apprentissage
  • DA joue-t-elle un rôle causal dans l'apprentissage ?
  • Illustrée par des citations :
    • "There is now much evidence that integration of DA and Glu-coded signals… is a fundamental event underlying long-term plasticity and reward-related learning" (Kelley)
    • "DA neurons appear to emit a reward prediction error signal" (Schultz)
slide17

Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense /2

  • DA nécessaire ?
    • Si on considère les souris DD (DA depleted) TH-/-, DBHTH/+
    • Préfèrent sucrose/eau
    • Apprennent des tâches de CPP labyrinthe

Cannon & Palmiter, 2003

NON

"We conclude that mice lacking DA find the sweet tastes of sucrose and saccharin rewarding"

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Hypothèse de l’apprentissage lié à la récompense /3

  • DA suffisante ?
    • Si on considère les souris KO DAT :
    • N'apprennent pas plus vite ni mieux un test conditionnement Pavlovien

Cagniard et al, 2006

NON

"The data suggest that motivation to work, but not learning, for a food reward appears to be under the critical influence of dopaminergic activity"

slide19

Si la DA n'est ni nécessaire, ni suffisante pour apprendre, pourquoi l'activation des neurones DA obéit-elle aux équations de l'erreur sur la prédiction ?

C'est sans doute que les neurones DA reçoivent les signaux d'apprentissage comme input et en font autre chose…

  • Berridge/ Robinson : C'est une valeur ajoutée d'ordre motivationnelle'Incentive salience'

"une réponse motivationnelle conditionnée reliée à un stimulus associé à une récompense"

En résumé, si la récompense peut être décomposée en 3 composantes : 'wanting', 'learning' et 'liking', la DA n'est impliquée que dans le 'wanting'