济宁医学院劳动卫生学教研室毒理组 济宁医学院职业卫生与环境医学研究所是山东省高校重点实验室 今年的 《 毒理学基础 》 由以下教师讲授： 张 凯副教授：同济医科大学 毕业 张 强 教授：山东医

2. 济宁医学院劳动卫生学教研室毒理组 济宁医学院职业卫生与环境医学研究所是山东省高校重点实验室 今年的《毒理学基础》由以下教师讲授： 张 凯副教授：同济医科大学 毕业 张 强 教授：山东医科大学 毕业 张兆强副教授：同济医科大学 毕业 张 景 讲师：华北煤炭医学院毕业

3. 本版教材共讲授十二章，包括 • 第一章 绪论 (张 凯) • 第二章 毒理学基本概念 (张 凯) • 第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化 (张 凯) • 第四章 毒性机制 (张 强) • 第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 (张 强) • 第六章 化学毒物的一般毒性作用 (张兆强) • 第七章 外源化学物致突变作用 (张兆强) • 第八章 外源化学物致癌作用 (张兆强) • 第九章 发育毒性与致畸作用 (张 景) • 第十章 管理毒理学---危险度评价 (张 景) • 第十章 管理毒理学---安全性评价 (张 强)

5. 1 绪 论 第一章 第一节 毒理学概述

6. 毒理学（Toxicology）： 是研究外源化学物(xenobiotics)对生物体损害作用(adverse effects)的学科，是一门边缘学科；它以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、危险度评价(risk assessment)和危险度管理(risk management)的科学。

7. Toxicology has been defined as the study of t he adverse effects of xenobiotics and thus is a borrowing science that has evolved from ancient poisoners．Modern toxicology goes beyond the study of the adverse effects of exogenous agents to the study of molecular biology， using toxicants as tools． Historically，toxicology formed the basis of therapeutics and experimental medicine．Toxicology in this century (1900 to me present) continues to develop and expand by assimilating knowledge and techniques from most branches of biology，chemistry, mathematics，and physics．A recent addition to field of toxicology (1975 to me present) is the application of the discipline to safety evaluation and risk assessment．

8. 卫生毒理学（Hygiene Toxicology）： 是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度研究人类生活和生产活动中可能接触的外来化合物（Xenobiotics）对机体的生物学作用，特别是损害作用及其机理的科学。 环境毒理学 称卫生毒理学，又称预防毒 它包括 食品毒理学 理学是毒理学的一个分支,又 工业毒理学 是卫生学的一个组成部分 。 卫生毒理学是研究生产和生活环境中化学物质对生物体的危害，阐明这些危害的发生、发展和特别的规律，为保护人类及其后代的健康提供理论依据的一门学科。

9. 外源性化合物（Xenobiotics） 是人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体的一些化学物质；它们非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持正常生理功能和生命所必须的物质，但它们可由外界环境通过一定环节和途径与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用。确切的概念为“外来生物活性物质”。 “内源性活性物质”是机体代谢过程中形成的产物或中间产物。 毒物(Toxicant or poison) 在一定条件下, 以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

10. 近年来毒理学从单纯研究毒物的学科，飞速发展成为一门现代化的综合性学科。毒理学是药理学发展和分化而来，二者既有共性又有特点。毒理学与药理学有相同的理论基础和研究方法，其主要区别在于药理学着重研究药物对疾病的有效作用及有效剂量，而毒理学则着重于探讨化学毒物对机体的危害及避免危害的安全剂量。毒理学主要分为三个研究领域，即 描述毒理学(descriptive toxicology)、 机制毒理学(mechanistic toxicology)、 管理毒理学(regulatory toxicology)。

11. A descriptive toxicologists concerned directly with toxicity testing，which provides information for safety evaluation and regulatory requirements．The appropriate toxicity tests in experimental animals are designed to yield information that can be used to evaluate risks posed to humans and the environment by exposure to specific chemicals．The concern may be limited to effects on humans，as in the case of drugs and food additives .

12. A mechanistic toxicologists concerned with identifying and underutilizing the cellular, biochemical， and molecular mechanisms by which chemicals exert toxic effects on living organisms. The results of mechanistic studies are very important in many areas of applied toxicology． In risk assessment，mechanistic data may be very useful in demonstrating that an adverse outcome observed in laboratory animals is directly relevant to humans．

13. A regulatory toxicologist has the responsibility for deciding， on the basis of data provided by descriptive and mechanistic toxicologists，whether a drug or another chemical poses a sufficiently low risk to be marketed for a stated purpose．The Food and Drug Administration (FDA) is responsible for allowing drugs，cosmetics． and food additives to be sold in the market according to the Federal Food．Drug and Cosmetic Act(FDCA)．

15. 毒理学面临的任务主要是研究外源性化学物质对生物体及其它生物系统毒作用的性质和机理，并对这些毒作用的危害程度及发生频率与强度的关系作出定量评价，为环境危害的治理及卫生立法提供科学依据。毒理学面临的任务主要是研究外源性化学物质对生物体及其它生物系统毒作用的性质和机理，并对这些毒作用的危害程度及发生频率与强度的关系作出定量评价，为环境危害的治理及卫生立法提供科学依据。 • 它是预防医学与环境科学的基础，一门独立的，内含“科学”与“艺术”的学科。作为“科学”，它的任务是在整体器官，细胞和分子水平上，观察和收集资料，揭示化学物质作用生物系统的内在奥秘及规律，并确定剂量—反应及剂量效应关系；作为“艺术”，就是把实验毒理学的观察结果，合理外推到人，并结合对人群的统计学调研资料，科学的估测和评定环境有害因素对人的潜在威胁及危险度。 最后，综合公共卫生原则，进行利弊权衡，投资效益分 析可行性研究，以及社会和心理因素的考虑，为危害因素 的合理决策及制定接触水平提供科学依据，即将研究成果 转化为“管理毒理”。

16. 1 绪 论 第一章 第二节 毒理学简史

17. 人类很早就有对物质进行研究，在远古依靠游猎与采集植物为生的时候，就注意到识别一些对人畜有毒的动、植物，以保证食用安全。以后，又逐渐懂得了利用有毒物质作为狩猎工具和武器。在和疾病的斗争中产生了药物，人类对其毒性作了广泛的研究。随着社会的发展、进步，人类使用和接触的化学物质总数已超过500万种，经常使用的也超过6-7万种，已远远超过一般天然食物和药物的范围。这些接触到各种各样天然的和人工合成的化学物质。在某些条件下，所接触的一些化学物质会对健康产生程度不同的损害。轻者生物学改变不明显，重者则引起死亡。为了识别和防止这类有害作用的发生，需要卫生工作者科学地回答这些化学物质的毒性作用及如何保护人类健康的问题。这是毒理学的基本任务。人类很早就有对物质进行研究，在远古依靠游猎与采集植物为生的时候，就注意到识别一些对人畜有毒的动、植物，以保证食用安全。以后，又逐渐懂得了利用有毒物质作为狩猎工具和武器。在和疾病的斗争中产生了药物，人类对其毒性作了广泛的研究。随着社会的发展、进步，人类使用和接触的化学物质总数已超过500万种，经常使用的也超过6-7万种，已远远超过一般天然食物和药物的范围。这些接触到各种各样天然的和人工合成的化学物质。在某些条件下，所接触的一些化学物质会对健康产生程度不同的损害。轻者生物学改变不明显，重者则引起死亡。为了识别和防止这类有害作用的发生，需要卫生工作者科学地回答这些化学物质的毒性作用及如何保护人类健康的问题。这是毒理学的基本任务。

18. 一、Antiquity and Middle Ages Toxicology Toxicology dates back to me earliest humans，who used animal venoms and plant extracts for hunting，warfare，and assassination ．It is safe to assume that prehistoric humans categorized some plants as harmful and others as safe．The same is probably true for the classification of snakes and other animals. The Ebers papyrus Contains information on pertaining to many recognized poisons， including hemlock (poison of the Greeks) ， aconite (a Chinese arrow poison) ，opium ，and metals Such as lead， copper, and antimony．

19. Perhaps the best-known recipient of poison used as a state method of execution was Socrates， whose cup of hemlock extract was apparently estimated to be the proper dose. Expeditious suicide on a voluntary basis also made use of toxicological knowledge.In the early Renaissance，the Italians。With characteristic pragmatism，brought the art of poisoning to its zenith．The poisoners be came an integral part of the political scene．The records of the city councils of Florence．Particularly those of the infamous Conch of Ten of Venice．Contain ample testimony about the political Use of poisons．Victims were named, prices set, and contracts recorded； when the deed was accomplished, payment was made．

20. 二、Age Of EnlightenmentToxicology Paracelsus，a physician-alchemist and the son of a physician. formulated many revolutionary views that remain an integral part of the strummer of toxicology ,pharmacology ,and therapeutics today(Pagel ，1958)．He promoted a focus on the ‘toxicon,’ the primary toxic agent, as a chemical entity, as opposed to the Grecian concept of the mixture or blend．

21. A view initiated by Paracelsus mat became a lasting contribution held as corollaries that (1)experimentation is essential in the examination of responses to chemicals，(2)one should make a distinction between the therapeutic and toxic properties of chemicals，(3)hose properties are sometimes but not always indistinguishable except by dose， (4)one can ascertain a degree of specificity of chemicals and their therapeutic or toxic effects．

22. 三、现代毒理学 MODERN TOXICOLOGY Modern toxicology can be viewed as a continuation of the development of the biological and physical sciences in the late nineteenth and twentieth centuries During the second half of the nineteenth century．The world witnessed an explosion in science that produced the beginning of the modern era of medicine.

26. 1 绪 论 第一章 第三节 毒理学展望

27. 本世纪60年代以来，毒理学的理论与实践都有了很大的发展，《毒理学基础》作为预防医学的一门基础课程，也在一定程度上反映了这些发展，主要包括有以下几个方面：本世纪60年代以来，毒理学的理论与实践都有了很大的发展，《毒理学基础》作为预防医学的一门基础课程，也在一定程度上反映了这些发展，主要包括有以下几个方面：

28. 一．从高度综合到高度分化

29. 化 学 生物学 病理学 生理学 生物化学 免疫学 药理学分支（毒理） 现代毒理学 药理毒理学 法医毒理学 食品毒理学 环境毒理学 工业毒理学 生态毒理学 遗传毒理学 生殖毒理学 分子毒理学 膜毒理学 行为毒理学 免疫毒理学 描述毒理学 机理毒理学 管理毒理学

30. 二．从整体动物试 验到替代试验

31. 鉴于普遍而日益增加的公众舆论压力和经济上的考虑，整体动物试验如目前采用的兔 Draize试验、LD50毒性试验和致癌试验等正面临再评价并可能被替代。替代法(alternatives)又称“3R”法，即优化(refinement)试验方法和技术，减少(reduction)受试动物的数量和痛苦，取代(replacement)整体动物试验的方法。1980年以来，体外毒性试验。

32. 三．从阈剂量到基准剂量

33. 在整体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量，但可以获得类似的参数“观察到损害作用的最低剂量(LOAEL)”；不可能获得准确的最大无作用剂量，却可以获得“未观察到损害作用的剂量(NOAEL)”。LOAEL和NOAEL是试验中获得的两个具体数量值，是计算参考剂量(RfD)和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。

34. 为此，由Grump(1984)首先提出并由Kimmel和Gaylor(1988)进一步发展的基准剂量法(BMD)，被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或EDl0的95％可信限下限值。由BMD推导RfD的优点是：依据剂量一反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性；计算反应剂量95％可信限下限值，充分考虑了试验组数，每组动物数以及观察终点参数的离散程度；对于未直接获得NOAEL的试验，仍可计算出BMD。BMD已成功地用于生殖与发育毒性的危险度评价。为此，由Grump(1984)首先提出并由Kimmel和Gaylor(1988)进一步发展的基准剂量法(BMD)，被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或EDl0的95％可信限下限值。由BMD推导RfD的优点是：依据剂量一反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性；计算反应剂量95％可信限下限值，充分考虑了试验组数，每组动物数以及观察终点参数的离散程度；对于未直接获得NOAEL的试验，仍可计算出BMD。BMD已成功地用于生殖与发育毒性的危险度评价。

35. 四．从结构一活性关系到定量结构一活性关系

36. 进行啮齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，则可初步预测其潜在危害性或致癌性。制药公司则成功地应用3D分子模型方法设计出在空间构型上与目的受体相对应的配体(新药)，实施这种战略的基础是需要药效基团图谱和3D搜索与分子设计，并要确立QSARs。这种QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs研究，为开展环境中大量存在的混合化学物(复合暴露)的危险度评价创造了良好的条件。进行啮齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，则可初步预测其潜在危害性或致癌性。制药公司则成功地应用3D分子模型方法设计出在空间构型上与目的受体相对应的配体(新药)，实施这种战略的基础是需要药效基团图谱和3D搜索与分子设计，并要确立QSARs。这种QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs研究，为开展环境中大量存在的混合化学物(复合暴露)的危险度评价创造了良好的条件。

37. 五．从 危险 度评价到 危险度 管理

38. 1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1983年美国NRC提出了危险度评价程序，目前已进一步细化为四个步骤：①危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；②剂量一反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值； 1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1983年美国NRC提出了危险度评价程序，目前已进一步细化为四个步骤：①危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；②剂量一反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；

39. ③接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；④危险度特征分析，即通过综合分析前三个阶段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人群中的发生率。③接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；④危险度特征分析，即通过综合分析前三个阶段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人群中的发生率。

40. 危险度评价过程中需考虑以下几个重要问题：动物实验资料外推到人时，要注意有无阈值、高剂量向低剂量外推、小样本向大样本外推、内剂量与外剂量(接触剂量)不平行等问题。根据对整体动物试验、体外试验与人体组织细胞的体外反应试验的比较分析结果，然后再平行地将动物实验数据外推到人，即所谓的平行程序法(parallelogram)，也可降低外推的不确定性；为有效控制以动物实验资料外推到人的不确定性，在进行整体动物毒性试验过程中，须严格执行良好实验室规范(GLP)和标准操作规程(SOP)。危险度评价过程中需考虑以下几个重要问题：动物实验资料外推到人时，要注意有无阈值、高剂量向低剂量外推、小样本向大样本外推、内剂量与外剂量(接触剂量)不平行等问题。根据对整体动物试验、体外试验与人体组织细胞的体外反应试验的比较分析结果，然后再平行地将动物实验数据外推到人，即所谓的平行程序法(parallelogram)，也可降低外推的不确定性；为有效控制以动物实验资料外推到人的不确定性，在进行整体动物毒性试验过程中，须严格执行良好实验室规范(GLP)和标准操作规程(SOP)。

41. 危险度评价的根本目的是危险度管理。从危险度评价到危险度管理，反映了从描述毒理学、机制毒理学到管理毒理学研究的全过程。管理毒理学使全世界的政府和企业领导逐步认识到毒理学科学的重要性，从而使学术界、工业界和政界的科学家与管理学家进行有效的相互交流与协作，共同采取行动以保护公众的身心健康，维护生态平衡，促进经济发展，推动社会文明进步。在整个20世纪，特别是近40年来，以美国、欧洲、日本为代表的发达国家，先后制定并完善了多种法规条例以加强对有毒物质的管理。

42. 六．方法学的发展

43. 毒理学是集成的、多元的、创新的和服务性的科学，很少有学科能像毒理学一样既是基础科学又能直接应用。毒理学已历经漫漫长路，如今他正伴随现代科学技术的发展而加速前进，毒理学时代已经到来。毒理学是集成的、多元的、创新的和服务性的科学，很少有学科能像毒理学一样既是基础科学又能直接应用。毒理学已历经漫漫长路，如今他正伴随现代科学技术的发展而加速前进，毒理学时代已经到来。