第八章 细胞信号转导

3. 第八章　细胞信号转导 几个易混淆的概念 ： 细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞识别（cell recognition）：指细胞与细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，从而引起细胞反应的现象 信号转导（signal transduction）： 指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。

4. 第一节　概述 一、细胞通讯 　　细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生反应的过程。 ㈠细胞通讯的方式 三种方式： ⒈间隙连接或胞间连丝； ⒉接触依赖性通讯； ⒊分泌化学信号（普遍采用）。　　

5. ⒈间隙连接：两个相邻的细胞以连接子相联系，连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。⒈间隙连接：两个相邻的细胞以连接子相联系，连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。 作用：允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象。

6. ⒉接触依赖性通讯：又称细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合，影响其他细胞。⒉接触依赖性通讯：又称细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合，影响其他细胞。 如：精子和卵子之间的识别。

7. ⒊分泌化学信号：指细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。根据化学信号分子可以作用的距离范围，可分为4类。⒊分泌化学信号：指细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。根据化学信号分子可以作用的距离范围，可分为4类。

8. ⑴内分泌：内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液，随血液循环运送到体内各个部位。⑴内分泌：内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液，随血液循环运送到体内各个部位。 特点：①低浓度（10-8-10-12M ），②全身性，③长时效。 ⑵旁分泌：分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近的靶细胞。 包括：①各类细胞因子；②气体信号分子。 ⑶自分泌：细胞对自身分泌的物质产生反应。常存在于病理条件下，如肿瘤细胞合成并释放生长因子刺激自身，导致肿瘤细胞的持续增殖。 ⑷化学突触（突触信号发放）：通过化学突触传递神经信号。

9. A.内分泌：由内分泌腺细胞产生的激素，分泌进入血液循环，作用相应的靶细胞；A.内分泌：由内分泌腺细胞产生的激素，分泌进入血液循环，作用相应的靶细胞； B.旁分泌：信号细胞分泌局部化学介质释放到细胞外液中，作用于邻近的靶细胞； C.自分泌：细胞对其自身分泌的信号分子产生应答反应； D.化学突触：神经信号（神经递质或神经肽）通过突触传递影响靶细胞； E.细胞间接触依赖性的通讯：细胞间接触依赖性的信号转导需要细胞膜蛋白与靶细胞受体蛋白之间彼此直接接触。

10. A.内分泌 B.旁分泌 C.化学突触 D.接触依赖性通讯

11. ㈡信号分子与受体 ⒈信号分子 是细胞的信息载体，包括化学信号以及物理信号（光、热、电流）。但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 化学信号可分为激素、局部介质、神经递质和气体分子等4类。 NO是生物体内一种重要的信号分子和效应分子，是在体内发现的第一个气体性信号分子。

12. 化学信号根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类：①亲脂性信号分子，主要代表是甾类激素和甲状腺素。②亲水性信号分子，包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素。化学信号根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类：①亲脂性信号分子，主要代表是甾类激素和甲状腺素。②亲水性信号分子，包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素。 化学信号的特点： ①特异性，只能与特定的受体结合； ②高效性，几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统； ③可被灭活，完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。

15. ⒉受体 受体是指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并引起细胞功能变化的生物大分子。 受体多为糖蛋白，一般包括两个功能区域，与配体结合的区域及产生效应的区域。 具有①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体和细胞表面受体。

17. 细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，分为：细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，分为： ⑴G蛋白耦联受体； ⑵酶耦联受体（酶连受体）； ⑶离子通道耦联受体。

20. 每一种细胞都有其独特的受体和信号转导系统，细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。每一种细胞都有其独特的受体和信号转导系统，细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。 细胞持续处于信号分子刺激下的时候，细胞通过多种途径使受体钝化，产生适应。如： ①修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离，即受体失活。 ②暂时将受体移到细胞内部，即受体隐蔽。 ③通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解，即受体下行调节。

21. ⒊第二信使与分子开关 ⑴第二信使 第一信使是指细胞外的化学信号物质（水溶性信号分子），如激素、神经递质等，不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递。 第二信使是指第一信使与膜受体结合后诱使胞内最先产生的信号物质，如环腺苷酸（cAMP）和肌醇磷酸等。亲水性的第一信使不能直接进入细胞发挥作用，而是通过诱导产生的第二信使发挥特定的调控作用。 起信号转换和放大的作用。 目前公认的第二信使有cAMP、 三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DG)等，Ca2+是磷脂酰肌醇信号通路的“第三信使”。

22. ⑵分子开关 细胞内信号传递蛋白质(开关蛋白)可分为两类： ①开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化、蛋白磷酸酶使之去磷酸化而得到调节。 磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性。 ②GTP开关蛋白，结合GTP而活化，结合GDP而失活。

23. 蛋白激酶 磷酸化； 蛋白磷酸酶 去磷酸化。

24. 何谓信号传递中的分子开关蛋白？举例说明其作用机制。何谓信号传递中的分子开关蛋白？举例说明其作用机制。 分子开关蛋白是细胞内信号传递时作为分子开关的蛋白，含有正负两种相辅相成的反馈机制。可分为两类：一类开关蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸酶使之去磷酸化而关闭；许多由可逆磷酸化控制的开关蛋白是蛋白激酶本身，在细胞内构成信号传递的磷酸化级联反应；另一类主要开关蛋白由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活。

25. 如人受到惊吓时，血压升高、心率加快、心输出量增加、肌糖原分解剧增和肝糖原分解使血糖增加，就是人分泌的肾上腺素进入血液，肾上腺素使糖原磷酸酶活化，加速糖原分解所致。当惊吓解除时，蛋白磷酸酶使糖原磷酸化酶失活，恢复到原来水平。 与糖元磷酸化酶活化和失活有关的酶，分别是磷酸化酶激酶和蛋白磷酸酶。

26. 糖元的调节

27. 二、信号转导系统及其特征 ㈠信号转导系统的基本组成与信号蛋白 通过细胞表面受体介导的信号途径由4个步骤组成： ①胞外信号分子识别表面受体； ②信号跨膜转导（产生胞内信号）； ③信号放大； ④细胞反应。

30. 信号蛋白： 除细胞表面受体之外，还包括：转承蛋白；信使蛋白；接头蛋白；放大和转导蛋白；传感蛋白；整合蛋白；分歧蛋白；潜在基因调控蛋白。

31. ㈡主要特征 ⑴特异性； ⑵放大作用； ⑶信号终止或下调作用（脱敏/适应）； ⑷细胞对信号的整合作用。

33. 第二节 细胞内受体介导的信号转导 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 亲脂性小分子通过与细胞内受体结合传递信号。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白，构成细胞受体超家族。 在细胞内，配体与受体结合将导致抑制蛋白从复合物上解离下来，受体再通过暴露它的DNA结合位点而被激活。 激活的受体穿过核膜孔进入细胞核内，结合于特异的DNA序列调节基因表达，影响基因转录。 这一过程可分为初级反应阶段和延迟反应阶段。

35. 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合 NO是一种自由基性质的气体，具有脂溶性，可快速扩散透过细胞质膜，到达邻近靶细胞发挥作用。 血管内皮细胞和神经元是NO的生成细胞，其生成需要NO合酶（NOS）的催化，以L-精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）为电子供体，等当量地生成NO和L-瓜氨酸。 内源性NO由NOS催化合成后，扩散到邻近细胞，与鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合，改变酶构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。cGMP通过cGMP依赖的蛋白激酶GPKG的活化进而抑制肌动-肌球蛋白复合物的信号通路，导致血管平滑肌舒张。磷酸甘油用于治疗心绞痛的原理。

37. 第三节　G蛋白耦联受体介导的信号转导 一、G蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白偶联受体是真核生物细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的受体，能同信号分子结合引起细胞功能变化的生物大分子。 是指配体-受体复合物与靶蛋白的作用要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到细胞内，影响细胞的行为。　

38. G蛋白偶联的受体的模式图

39. G蛋白是一种分子量为10万左右的可溶性蛋白质，由、、三个亚基组成。位于细胞膜的胞质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白。G蛋白是一种分子量为10万左右的可溶性蛋白质，由、、三个亚基组成。位于细胞膜的胞质面，由于结合鸟苷酸GDP或GTP，具有调节功能和信号转导作用，故称为结合鸟苷酸调节蛋白。 G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。当G蛋白亚基与GDP结合，处于关闭状态；当胞外配体与受体结合形成复合物时，导致胞内亚基与GTP结合而被活化，处于活化状态，从而传递信号。

40. 胞外信号结合所诱导的G蛋白的活化

41. G蛋白属外周蛋白，在膜的细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。G蛋白属外周蛋白，在膜的细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。

42. 哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器

43. 二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路 由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路， 根据产生第二信使的不同，又可分cAMP信号通路、磷脂酰肌醇信号通路和G蛋白耦联离子通道的信号通路。 ㈠cAMP信号通路 信号分子与受体结合后，通过与G蛋白耦联，在细胞内产生第二信使(cAMP) ，从而引起细胞的应答反应。

44. cAMP信号通路由质膜上的5种成分组成： ①激活型激素受体(Rs)； ②抑制型激素受体(Ri)； ③活化型调节蛋白(Gs)； ④抑制型调节蛋白(Gi)； ⑤腺苷酸环化酶(Ac)。

46. ⑴ Rs与Ri Rs与Ri位于质膜外表面，分别与Gs和Gi结合。 ⑵ Gs与Gi G蛋白也称耦联蛋白或信号转换蛋白，它将受体和腺苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号，即第二信使cAMP。 Gs偶联Rs和腺苷酸环化酶，Gi偶联Ri和腺苷酸环化酶。两者均由、、亚基组成，其亚基不同，其它亚基相同。 Gs的调节作用：当激素配体与Rs结合后，暴露出Gs的结合位点，受体复合物与Gs结合，Gs的亚基构象发生变化，GDP脱离，GTP与亚基结合而活化，使三联体Gs蛋白解离出亚基和亚基复合物，游离的亚基游离的亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMP。

47. 　 活化的亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有信号传递的功能。此外亚基复合物也能与膜上的效应酶结合，对活化的亚基起协同或拮抗作用。 　　 Gi的调节作用：当Gi与GTP结合，Gi的亚基与亚基解离后，一是通过亚基与腺苷酸环化酶结合，抑制酶的活性；二是通过亚基复合物与游离的Gs亚基结合，阻断其对腺苷酸环化酶的活化。

48. (3)腺苷酸环化酶 cAMP 信号通路的催化单位是结合在质膜上的腺苷酸环化酶 ，在Mg2+和Mn2+的存在下，它催化ATP产生cAMP。 　　　 在细胞内还有另一种酶即环腺苷磷酸二酯酶（PDE），可降解cAMP的浓度，终止信号反应。 　　　 cAMP浓度在细胞内的迅速调节是细胞快速应答胞外信号改变的重要基础。 cAMP信号通路的主要效应是激活靶酶和开启基因表达，这是通过蛋白激酶A完成的。

49. 细胞表面Gs信号转导过程模式图

50. ⑷ PKA系统的信号转导机理 在动物体内，葡萄糖是以不溶的糖原形式储存起来的。脊椎动物中糖原的分解受激素控制，如胰高血糖素和肾上腺素。它们在结构上没有相同之处，却能引起相同的生物学效应。原因主要是通过作用于膜受体后，激活G蛋白耦联系统，产生cAMP后，激活蛋白激酶A进行信号放大。 cAMP作为第二信使主要是通过激活蛋白激酶A（PKA）进行信号放大，故将cAMP引起的信号转导系统称为PKA系统。