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胰腺癌的诊治现状及展望

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胰腺癌的诊治现状及展望. 倪泉兴. 复旦大学胰腺病研究所 复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科. 胰腺癌. 恶性程度高,预后差,社会影响大. 胰腺癌占全身癌肿 2% ,死亡率占 6%. 胰腺癌的流行病学. 2002 年发达国家和发展中国家胰腺癌发病和死亡病例数比较. 发 病 趋 势. 胰腺癌发病率呈明显上升的趋势,近二十年增加了 3 倍. 美国胰腺癌年发病: 42,470 例 cancer.gov.retrieved.2009-9-15 已列美国癌症相关性死因 第四位. 上海地区发病率 (单位: /10 万).

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Presentation Transcript
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胰腺癌的诊治现状及展望

倪泉兴

复旦大学胰腺病研究所

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科

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胰腺癌

恶性程度高,预后差,社会影响大

胰腺癌占全身癌肿2%,死亡率占6%

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胰腺癌的流行病学

2002年发达国家和发展中国家胰腺癌发病和死亡病例数比较

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发 病 趋 势

胰腺癌发病率呈明显上升的趋势,近二十年增加了3倍

  • 美国胰腺癌年发病:42,470例
  • cancer.gov.retrieved.2009-9-15
  • 已列美国癌症相关性死因 第四位

上海地区发病率

(单位:/10万)

  • 据上海2008年CDC资料,年发病例已达1800例
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国 际 诊 治 现 状
  • 发病率上升,胰腺癌的检出率增加
  • 手术切除率有所提高,5年生存率无突破性进展
  • 化疗药物不少,治疗效果不佳
  • 靶向药物不断出现,带来希望,效果不确切
  • 放射治疗存在争论
  • 热疗等其他辅助治疗效果不肯定,无大规模病例的临床报道
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国内的诊治现状(一)

重视开展胰腺癌的科普宣教

——北京协和医院开辟了胰腺癌高危人群的绿色通道,上海华山医院等设立了胰腺癌的专病门诊

——复旦大学附属肿瘤医院率先建立了胰腺癌诊治的多学科综合治疗协作组

广泛应用血清肿瘤标记物联合检测

——北京协和医院联合检测CA19-9、CA50、CEA和CA242,提高了阳性检出率

——复旦大学胰腺病研究所联合应用CA19-9、CA50、CA125和CA242等标记物进行检测,诊断的阳性率从48%上升至96%

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国内的诊治现状(二)
  • 全面普及各种影像学诊断

形态学:如多排螺旋CT、MRI、MRCP、CTA、MRA、ERCP、EUS

功能学:如胰腺灌注CT、PET-CT

超声诊断:B超、内镜超声、腔镜超声

  • 开展治疗前病理组织学和细胞学检查

胰液脱落细胞检测和胰管镜的临床应用

CT或B超定位下的经皮穿刺

内镜或腔镜超声导引下的细针穿刺(EUS-FNA)

  • 初步开展了基因检测技术

K-ras基因突变的检测进一步增加其敏感性、特异性和诊断率

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功能影像学诊断

收集胰液,刷取脱落细胞进行细胞学检查、癌基因突变和肿瘤标记物检测

ERCP

胰管镜

近年来早期诊断的一项重要进展,能显著提高早期胰腺癌的检出率

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功能影像学诊断

内镜超声

动态螺旋CT+三维重建

PET/CT

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我国胰腺外科现状
  • 医疗条件不一,诊治水平不齐,与国外有差距
  • 与国外胰腺癌治疗指南的要求有距离
  • 手术时机、方式的选择随意性,手术指征过紧或过松
  • 循证医学的认识不足,规范化、系统化、整体化和个体化治疗不够
  • 专业化、专科化进展缓慢,多学科综合治疗体系不健全
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美国大样本17490例(其中IV期 8%)

切除率:14.2%

3年生存率:16.8%、5年生存率:9.6%

手术切除率、术后生存率

Niederhuber J E[J]Cancer 1995,76(9):1671-1677

日本大样本17121例(其中IV期 30.9% )

90年代切除率:42.1%、D1:33.3%、D2:45.1%、D0:14.7%

日本胰腺协会胰腺癌登录委员会资料

我国大样本2340例(其中I,II期 18.1%;III,IV期 81.9% )

切除率:27.1%

1年生存率:54.36% 3年生存率:13.47% 5年生存率:8.47%

Natl Med J China,February 2,2004,vol 84,No 3,214-218

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国 内 治 疗 方 面 进 展

手术切除范围、各种术式和操作技术作了改进

——切除率有所提高,并发症和死亡率明显降低

倡导胰头癌手术规范化的探讨,尤其是淋巴清扫的范围

——改良的扩大根治术,使术后1、3、5年生存率分别为70.4%、36.3%和11.2%,治疗效果较好

分阶段治疗中晚期胰腺癌

——对部分胰腺癌患者采用分阶段治疗,效果令人鼓舞

中晚期胰腺癌的综合治疗

——静脉或区域性动脉灌注化疗,术中或术后立体定向调强适形放疗,125I粒子内放疗,高能超声聚焦等

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手术方面的进展
  • “无瘤切除技术”(NTIT,non-touch isolation technique)
  • 防扩散转流技术开展,预置旁路的应用
  • SMV插管旁路引流(肠系膜上静脉 大隐静脉 下腔静脉)
  • 吻合方式多样化(Child、Cattel、Pen’s、Liu’s、胰胃吻合、
  • 胰腺残端全封闭嵌入式吻合)
  • “神经板”切除、Miura氏胰段切除、联合脏器切除等技术开展
  • 手术路径和顺序的改进
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超声聚焦等热疗技术已用于临床

微波热疗

射频热疗

氩氦刀

超声聚焦

希望将来有条件的单位组织多中心随机研究,以证实确切疗效。

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化疗—最常用的辅助治疗

胰腺癌2008年荟萃分析

风险改变(Risk Diference):为两组间生存率的差值

健择单药:晚期胰腺癌的标准治疗方案

结论 健择联合奥沙利铂或卡培他滨:晚期胰腺癌有效的一线化疗方案

beger hg
德国伯姆大学 Beger HG教授

介入化疗也是一种良好的治疗手段

Beger HG;World J Surg. 1999 Sep;23(9):964-9

复旦大学胰腺病研究所

根治性切除组病人介入化疗前后血清肿瘤标志物的变化( n = 48)

注:1) 与手术前比较, P < 0.05 2) 与手术后比较, P < 0.05

倪泉兴等;中国实用外科杂志 2004(5);24:281

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放疗—重要的辅助治疗
  • 传统放疗应用减少
  • 调强适型放疗可提高局控率
  • 伽马刀照射短期疗效显著
  • 射波刀可避免呼吸干扰,照射更准确
  • 125I粒子埋入对止痛有一定疗效
  • 术中放疗疗效待进一步证实
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Chemo-RT VS.RT alone

p-value = 0.034

Two-Sided, stratified Log rank

GEM plus XRT

GEM

GEM: Median Survival 9.2 Months (95% CI [7.8, 11.4]) -----------------------

GEM + Radiation: Median Survival 11.0 Months (95% CI [8.4, 15.5])-----------------------

chemo rt vs rt alone meta meta analysis
Chemo-RT VS. RT alone (Meta-meta analysis)

Yip D, et al: Cochrane Database Syst Rev 3:CD002093, 2006

Sultana A, et al: Br J Cancer 96:1183-1190, 2007

There was a significant benefit of chemo-RT on overall survival

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放化疗联合被认为是有益于胰腺癌患者的联合辅助治疗放化疗联合被认为是有益于胰腺癌患者的联合辅助治疗

Chemoradiotherapy in the Management of Locally-Advanced Pancreatic

Carcinoma: A Qualitative Systematic Review.Florence HUGUET et al, JCO ,2009, May 1, vol 27, 13 :2269-77.

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靶向治疗

抗血管生成治疗

免疫治疗

基因治疗

生物治疗的现状

内分泌治疗

病毒治疗

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靶 向 治 疗
  • EGFR单克隆抗体
  • 西妥昔单抗 尼妥珠单抗(泰新生)
  • 反义寡核苷酸
  • As-EGFR、As-EGF、As-TGF-a

表皮生长因子受体

(EGFR)

  • 抗EGF抗体
  • ABX-EGF
  • 重组毒素
  • DAB389EGF、TP40
  • EGFR酪氨酸激酶抑制
  • 吉非替尼、厄洛替尼 Erlotinib (Tarceva)
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抗血管生成治疗
  • 血管内皮生长因子(VEGF)抗体
  • 贝伐单抗(Bevacizum ab,Avastin)
  • 基质金属酶蛋白(MMP)抑制剂
  • marimastat、BAY 12-9566
  • (安全,但疗效无显著差异)
  • 选择性COX-2通路抑制剂
  • 其他
  • PTK-787、PDGF酪氨酸激酶抑制、
  • TNP470、沙利度胺等
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细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞(DC)疫苗等细胞疫苗、多肽疫苗、重组病毒疫苗、树突状细胞(DC)疫苗等

肿瘤疫苗

肿瘤相关抗原(TAA)如CEA、MUC1、K-ras、热休克蛋白(HSP)等相关疫苗

抗体导向治疗

提取、培养、扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK、TIL、CTL,回输体内。

免疫治疗

过继免疫治疗

IL-2、IL-12、INF-2、TNF、TGFβ、IL-6、GM-CSF等

细胞因子治疗

免疫调节剂治疗

胸腺肽、口服免疫调节剂等

其 它

高聚生 等

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基因诊治开始进入临床研究

  • 反义基因治疗
  • 自杀基因治疗
  • 免疫调节基因治疗
  • 抗血管形成基因治疗
  • 突变抑癌基因替代治疗
  • 肿瘤裂解病毒基因治疗
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溶瘤病毒治疗胰腺癌(Oncolytic Therapy)

  • 方法:

低致病力病毒经过基因改造成为有溶瘤能力的特殊病毒

  • 原理:
  • 只攻击抑制基因失活或缺陷的肿瘤靶细胞
  • 溶瘤病毒选择性感染靶细胞,然后胞内大量繁殖复制,靶细胞溶胀破裂死亡后再次释放溶瘤病毒,进而攻击其他靶细胞。
  • 胰腺癌70%有p53基因突变
  • 现状:

溶瘤病毒:安珂瑞已成功用于局部注射晚期胰腺癌的临床研究

Hecht J R.Clin Cancer Res.2003,9(2):555-561

Mulvihills.Gene Ther.2001,8(4):308-315

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中医中药的治疗作用正在得到验证和重视

复旦大学附属肿瘤医院的一项研究初步结果提示中药联合介入治疗可明显提高疗效(清胰化积方)

中药成药初见成效:康莱特、华蟾素等

nccn uicc jps

参照NCCN,UICC,JPS指南制定适合中国国情的胰腺癌诊治指南参照NCCN,UICC,JPS指南制定适合中国国情的胰腺癌诊治指南

展望未来

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开展循证医学基础上的多学科参与的胰腺癌综合治疗开展循证医学基础上的多学科参与的胰腺癌综合治疗

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基因诊断证据

病理学证据

影像学证据

证据基础上

KPS评分证据

肿瘤标记物证据

治疗效果的证据

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胰腺外科

  • 放疗,化疗科
  • 生物治疗科

多学科综合治疗

  • 内镜、影像介入科
  • 中医科
  • 消化内科
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完善诊治架构体系
  • 建立专业队伍 3.建立标本库
  • 2. 建立资料库 4.建立随访制度
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加强早期诊断 检出小胰癌
  • 肿瘤≤2cm,局限实质内,无淋巴结转移

5年生存率19-41%

  • <1cm的肿瘤

5年生存率67%

  • 建议把小胰癌定义改为肿瘤≤1cm
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努力寻找胰腺癌新的肿瘤标志物

胰腺癌cDNA阵列

基因筛选表达谱

代谢组学(寻找标志性代谢产物)

蛋白组学(检测胰腺癌中差异表达的蛋白质)

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希 望
  • 胰腺肿瘤诊治要走专职化、专业化、专科化道路,有条件的可成立胰腺肿瘤专科
  • 建立胰腺癌多学科诊断与治疗体系
  • 开展多学科协作的“一门式”综合门诊
  • 在循证医学基础上专业化、规范化、系统化、个体化的治疗
  • 加强胰腺肿瘤领域的经验交流
  • 开展多中心的临床科研协作
  • 相关部门加强扶持力度,增加投入
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提倡积极合理的综合治疗

不同分期的胰腺癌

手术根治

临床前早期癌

广泛淋巴结和胰周神经清扫

临床早期癌

术前、术中、术后辅助化疗

小胰癌

采用分阶段治疗

局部进展期胰腺癌

放弃根治手术

不能切除的局部进展期胰腺癌

旁路手术解除梗阻

伴有远处转移的晚期胰腺癌

非手术治疗

slide41

进一步提高认识

改善医疗设施

提高早期诊断率

合理开展手术

规范地开展综合治疗

提高5年生存率