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Risque attribuable de cancer du sein pour 1.000 femmes de 65 ans en fonction de la durée et du type de traitement de l

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Risque attribuable de cancer du sein pour 1.000 femmes de 65 ans en fonction de la durée et du type de traitement de la ménopause utilisé selon Santen. Années de traitement. Santen Steroids, 2003 ; 68 : 953-964. Risque de cancer du sein et traitement hormonal de la ménopause Etude W H I .

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

Risque attribuable de cancer du sein pour 1.000 femmes de 65 ans en fonction de la durée et du type de traitement de la ménopause utilisé selon Santen

Années de traitement

Santen

Steroids, 2003 ; 68 : 953-964

slide2

Risque de cancer du sein et traitement hormonal de la ménopauseEtude W H I

H.R.

Nb de cas (total)

JAMA 2003 ; 289 : 3243-53

JAMA 2004 ; 291 : 1701-12

slide3

Breast cancer risk and HRT

  • Results according to the progestogen used

RR

Clavel et al.

ANAES, 04-27-2004

slide4

Représentation schématique de la

structure lobulaire du sein

Russo J., Russo I.H.

Maturitas, 2004 ; 49 : 2-15

slide5

Pourcentage de lobules de type I dans le sein de multipares en fonction de l’âge

% STRUCTURES (Lob.1)

AGE

Russo J., Russo I.H.

Maturitas, 2004 ; 49 : 2-15

slide6

Pourcentage de lobules de type II dans le sein de multipares en fonction de l’âge

% STRUCTURES (Lob.2)

AGE

Russo J., Russo I.H.

Maturitas, 2004 ; 49 : 2-15

slide7

Pourcentage de lobules de type III dans le sein de multipares en fonction de l’âge

% STRUCTURES (Lob. 3)

AGE

Russo J., Russo I.H.

Maturitas, 2004 ; 49 : 2-15

slide8

LA POINTE DE L’ICEBERG

Au moins 94 gènes impliqués dans les mitoses cellulaires :- 4 uniquement par le PR-A- 65 uniquement par le PR-B- 25 par les deux récepteurs.

Richer et coll.

J. Biol. Chemist. 2002 ; 277 : 5209-18

slide9

RÉSULTATS DISCORDANTS DES ÉTUDES PUBLIÉES

. In vitro : certains auteurs observent un effet stimulant, d’autres un effet inhibiteur.. In vitro et in vivo : Si l’effet suppressif prédominein vitro, l’inverse semble se produire in vivoInfluence des mécanismes paracrines ?

slide10

Indices de prolifération épithéliale de tissu mammaire normal chez des femmes normalement réglées

et des femmes ménopausées

Hofseth et coll.

JCEM 1999 ; 84 : 4559-65

slide11

P1

P1

Effet d’amorce possible de la progestérone

sur la croissance de cellules cancéreuses du sein

Stilmulatory

Inhibitory

P2

P3

P4

growth

time

48 h

Priming

2d Factor

growth

time

48 h

G1/S Boundary

Decision Point

Lange et coll. Mol. Endocrinol., 1999 ; 13 : 829-36

slide12

Stimulation de cellules MCF 7 par MPA, promegestone et P :- seuls - + antiprog. : RU 486 - + antiandrog. : Flutamide

%

proliférat.

C MPA Promegest. P

s + Ru + Flut. s + Ru s + Ru

Ahola et coll.

Endocrinol. 2002 ; 143 : 3376-84

slide13

Effet stimulant de certains dérivés nortestostérone

sur des cellules MCF-7 en culture

via le récepteur des estrogènes

(Cellules transfectées avec la chloramphenicol acetyl transférase)

* Concentration induisant 50 % de stimulation max.

Jordan et coll.

Cancer. 1993 ; 71 : 1501-5

slide14

Effets de l’E2 (), du norgestrel (), du gestodène () et du MPA () sur la prolifération de cellules MCF-7

40

30

20

10

0

-

DNA (g/Well ± SEM)

Log Concentration (M)

Catherino et coll.

Br. J. Cancer, 1993 ; 67 : 945-52

slide15

Effets de l’E2 et du gestodène avec ou sans

ICI 164, 384 sur la prolifération de cellules MCF-7

E2 seul  + ICI 164, 384 

Gestodène + ICI 164,384 

40

30

20

10

0

-

DNA (g/Well ± SEM)

Log Concentration (M)

Résultats identiques avec norgestrel

Catherino et coll.

Br. J. Cancer, 1993 ; 67 : 945-52

slide16

Effets de l’E2 et du gestodène avec ou sans

RU 486 sur la prolifération de cellules MCF-7

E2 seul  + RU 486 

Gestodène seul + RU 486 

stimulation induite par RU 486 seul à 10 -7 M

40

30

20

10

0

-

DNA (g/Well ± SEM)

Log Concentration (M)

Résultats identiques avec norgestrel

Catherino et coll.

Br. J. Cancer, 1993 ; 67 : 945-52

slide17

L’inhibition de la croissance cellulaire par le MPA

est abolie par la  de l’expression de GPR 30

jours

Ahola et coll.

Endocrinol. 2002 ; 143 : 3376-84

slide18

L’inhibition de la croissance cellulaire par la P

est abolie par la  de l’expression de GPR 30

Jours

jours

Ahola et coll.

Endocrinol. 2002 ; 143 : 3376-84

slide19

Principales voies du métabolisme de la progestérone

dans le tissu mammaire

Les dérivés 3HP et 5HP montrant les plus grandes différences

entre tissus sains et tumoraux sont dans le rectangle

Wiebe et coll.

Cancer Research 2000 ; 60 : 936-43

slide20

Effets opposés des métabolites 4-pregnene et 5 -pregnane sur la prolifération de cellules mammaires cancéreuses MCF-7

Wiebe et coll.

Cancer Research 2000 ; 60 : 936-43

slide21

Métabolisme de la progestérone

par du tissu mammaire sain et tumoral

En cas de cancer, la production de dérivés prégnanes est accrue

Progesterone metabolites

(ng/mg)

Wiebe et coll.

Cancer Research 2000 ; 60 : 936-43

slide22

Métabolisme in vitro de la 3H progestérone

par du tissu cancéreux mammaire humain

Métabolites :

5  réduits

3  hydroxy

20  hydroxy

Progestérone

Lloyd

JCEM 1979 ; 48 : 485-93

slide23

Répartition des métabolites de la progestérone dans le tissu :

          • mammaire normal,
          • fibro-cystique (FCD)
          • fibro-adénomateux (FA)
          • cancéreux (carcinoma)

o 5  réduits

3 hydroxy

 20  hydroxy

Lloyd

JCEM 1979 ; 48 : 485-93

slide24

Taux sérique d’IGF en fonction du progestatif utilisé et de la voie d’administration des estrogènes

* p<0,05 vs avant traitement

** p <0,02 vs dydrog.

IGF-1(ng/ml

**

*

Avant 0,625 mg Avant 50 mcg E2

traitement estrog. conj. traitement

+ +

10 mg 5 mg 10 mg 5 mg

dydrog. NETA dydrog. NETA

Campagnoli et coll., Maturitas 1994 ; 19 : 25-31

slide25

13,2

Effets synergiques de la progestérone et

de l’EGF sur les promoteurs c-fos et p21

Promoter Activity

Luceferase Units = 106

Promoter Activity

Luceferase Units = 106

145

8,0

4,0

3,0

6,0

C-fos

P21 waf1

2,0

4,0

4,6

1,0

2,0

19,3

2,4

6,2

0

0

ETOH

PROG

EGF

BOTH

ETOH

PROG

EGF

BOTH

Lange et coll. Mol. Endocrinol., 1999 ; 13 : 829-36

slide26

RÉSUMÉ DE LA RÉGULATION DE L’APOPTOSE

Desreux et coll

Reprod. Hum. Horm. 2000 ; 13 : 297-303

slide27

CYCLE CELLULAIRE, p53 ET APOPTOSE

A n’importe quel moment du cycle, la cellule peut s’engager vers l’apoptose

Desreux et coll

Reprod. Hum. Horm. 2000 ; 13 : 297-303

slide28

CYCLE CELLULAIRE, p53 ET APOPTOSE

Si le gène p53 est muté, il devient incapable d’interrompre

le cycle cellulaire lorsque l’ADN est endommagé

Desreux et coll

Reprod. Hum. Horm. 2000 ; 13 : 297-303

slide29

Apoptose des cellules épithéliales mammaires humaines

induite par le retrait de l’acétate de nomégestrol

du milieu de culture versus traitement continu

ou contrôle sans stéroïde

Desreux et coll

Reprod. Hum. Horm. 1998 ; 11 : 273-283

slide30
Apoptose des cellules épithéliales mammaires humaines implantées à des souris nues ovariectomisées traitées par ac. de nomégestrol

% cellules marquées

par méthode TUNEL

70

60,5

60

50

40

36,2

30

20

16,5

10

0

Continu

48h

Arrêt depuis

72h

Desreux et coll.,

Reprod, Hum. Horm., 1998 ; 11 : 273-283.

effets de l ac tate de nomegestrol en application locale sur l apoptose des cellules du sein
Effets de l’acétate de nomegestrol en application locale sur l’apoptose des cellules du sein

Cellules épithéliales

Etude randomisée

Cellules stromales

66,1 ± 18,5

65,1 ± 9,4

62,5 ± 9,1

57,9 ± 18

50,4 ± 9,6

51,3 ± 24,3

48,6 ± 14,5*

22 ± 9,8*

Placebo

Ac. nom.

Placebo

Ac. nom.

Sein normal (20 femmes)

Fibroadénome (20 femmes)

Desreux et coll.,

Reprod, Hum. Horm., 1998 ; 11 : 273-283.

*p<0,01

slide32

Rapport apoptose/prolifération après 144 hd’incubation de cellules mammaires cancéreuses (MCF-7) en culture avec différents progestatifs

Ratio

*

*

*

*

*

* p < 0,05 vs contrôles

Franke H.R.

Maturitas, 2003 ; 46S1 : S55-S58

slide33

Rapport apoptose/prolifération après 144 h d’incubation de cellules mammaires cancéreuses (MCF-7) en culture avec différentes associations estro-progestatives et la tiboloneSeules l’association E2+dydrogestérone et la tibolone induisent une apoptose

Ratio

*

*

*

*

*

*

* p < 0,05 vs contrôles

Franke H.R.

Maturitas, 2003 ; 46S1 : S55-S58

slide34

Effet des progestatifs sur les principaux enzymes impliqués dans la prolifération des cellules mammaires

E2

S. E1

S. E2

S. E1

E1

adapté d’après Pasqualini et coll.

Reprod. Hum. Horm., 2004 ; 17 ….

slide35

Effets comparatifs de plusieurs progestatifs sur l’inhibition de la conversion E1 S  E2

dans les cellules T-47 D hormonodépendantes

* p < 0,05 vs contrôle

** p ≤ 0,01 vs contrôle

Pasqualini et Chetrite

Reprod. Hum. Horm. 2004 ; 17….

slide36

Effets divergents des estrogènes conjugués seuls ou + MPA sur l’endomètre et le sein de guenons évalués par cellules marquées par Ki67

Sein

% par rapport aux contrôles

Endomètre

CEE

CEE + MPA

Clarkson et coll.

Maturitas, 2004 ; 49 : 79-89

slide37

% de tissu glandulaire mammaire de macaques occupé par l’épithélium glandulaireLe MPA seul ne stimule pas la prolifération lobulo-alvéolaire, mais potentialise celle induite pas les estrogènes conjugués

*

*

% d’épithélium dans la glande

* p < 0,0001

Cline et coll.

Breast Canc. Res. Treat. 1998 ; 48 : 221-9

slide38

Effets de l’E2 seul ou associé

à la progestérone ou à la testostérone

sur les mitoses de cellules mammaires de guenons

Clarkson et coll.

Maturitas 2004 ; 49 : 79-89

slide39

Effets des estrogènes conjugués seuls

ou associés au MPA ou du MPA seul

sur les mitoses de cellules mammaires de guenons

Clarkson et coll.

Maturitas 2004 ; 49 : 79-89

slide40

% de glande mammaire occupée par du tissu épithélial chez la guenon en fonction du traitement

%

Suparto et coll.

Am. J. Obstet. Gynecol. 2003 ; 188 : 1132-40

slide41

Traitement continu

Traitement discontinu

Inhibition de la prolifération de cellules MCF-7 induitespar l’E2 en fonction de la dose et du schéma d’administration du MPA

% de croissance

20

*

*

*

*

*

*

*

*

00

-20

-40

-60

-80

-100

† p = 0,05 par rapport à l’E2 seul

-120

-11

-10

-9

-8

-7

-6

MPA concentration (log mol/l)

Lippert et coll. Climacteric, 2000 ; 3 : 271-7