การตรวจเชื้อ เอช ไอวี ที่ดื้อต่อยาต้าน ไวรัส

1. การตรวจเชื้อเอชไอวี ที่ดื้อต่อยาต้านไวรัส วสันต์ จันทราทิตย์,ช่อทิพย์ วาทิตต์พันธุ์. คู่มืออธิบายการตรวจวินิจฉัยยีโนมเชื้อไวรัสเอชไอวีที่ดื้อต่อยาต้านไวรัส [Online]. ปี [cited 2009 Jun 30]. Available from: http://www.virusrama.org/genotyping/...

2. การดื้อต่อยาต้านไวรัสของเชื้อเอชไอวีการดื้อต่อยาต้านไวรัสของเชื้อเอชไอวี • หมายถึง ภาวะที่ยาต้านไวรัสไม่สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสได้อีกต่อไป • สาเหตุมาจากการ mutation ในระดับ Genomeของตัวเชื้อไวรัส ทำให้มีการสร้างเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนของเชื้อไวรัสเอชไอวีผิดปกติไป • เอนไซม์จะมีการแปรเปลี่ยนจนโมเลกุลของยาไม่สามารถเข้าไปจับกับเอนไซม์เหล่านี้ได้ • ดังนั้นไวรัสเอชไอวีที่มีการ mutation จึงไม่ถูกกำจัดด้วยฤทธิ์ของยาและสามารถเพิ่มจำนวนต่อไปได้เป็นปกติ

3. การตรวจเชื้อเอชไอวีที่ดื้อต่อยาต้านไวรัสการตรวจเชื้อเอชไอวีที่ดื้อต่อยาต้านไวรัส • มีความจำเป็นสำหรับการเลือกใช้ยาต้านไวรัสที่ถูกต้อง • หลีกเลี่ยงยาที่มีแนวโน้มว่าจะใช้ไม่ได้ผล • การตรวจการดื้อยาต้านไวรัสเอชไอวี แบ่งเป็น 2 วิธี คือ • การตรวจจีโนทัยป์ (Genotypic Testing)   • การตรวจฟีโนทัยป์ (Phenotypic Testing)

4. การตรวจจีโนทัยป์ (Genotypic Testing) • ตรวจลำดับของเบสในยีนของเชื้อเอชไอวีในตำแหน่งที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์Protease และReverse Transcriptase

7. ตำแหน่งการกลายพันธุ์ของ RT gene ของเชื้อ HIV ที่เกี่ยวข้องกับยากลุ่ม NRTIs M184V M = Methionine 184 = ตำแหน่ง amino acid ของยีน Reverse Transcriptase V = Valine 3TC

8. การตรวจฟีโนทัยป์(Phenotypic Testing) • เป็นการหาความเข้มข้นของยาต้านไวรัสที่สามารถยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเชื้อ HIV ได้ • 50% = Inhibitory Concentration 50 (IC50) • 90% = Inhibitory Concentration 90 (IC90)

11. การตรวจจีโนทัยป์ (Genotypic Testing) • ข้อดี • ใช้ระยะเวลาในการตรวจค่อนข้างสั้น • กระบวนการตรวจไม่ซับซ้อนมากนัก • ค่าใช้จ่ายในการตรวจถูกกว่าการตรวจด้วยวิธีฟีโนทัยป์ • ข้อเสีย • การแปลผลต้องอาศัยผู้ที่มีความรู้ความชำนาญ • จำเป็นต้องอาศัยฐานข้อมูลจีโนทัยป์จากหลายหน่วยงานที่มีการ update ข้อมูลอย่างต่อเนื่อง

12. การตรวจฟีโนทัยป์ (Phenotypic Testing) • ข้อดี • แปลผลได้ง่ายกว่าวิธีจีโนทัยป์ • สามารถทราบได้ทันทีว่าเชื้อ HIV ดื้อหรือไว(susceptible) ต่อยาชนิดใดบ้าง • ข้อเสีย • ค่าใช้จ่ายสูง • วิธีการตรวจมีความยุ่งยากซับซ้อน • ใช้เวลานาน • ต้องลงทุนสร้างห้องปฏิบัติการปลอดเชื้อระดับสูงสุดเพื่อป้องกันเชื้อ HIV ที่เพาะเลี้ยงในหลอดทดลองแพร่กระจาย • การแปลผลก็ยังมีความสับสนอยู่เช่นกัน ประสิทธิภาพของยาที่ลดลงเป็นกี่เท่าในยาแต่ละชนิดจะไม่เท่ากัน

13. การดูแลรักษาผู้ป่วยที่มีการรักษาล้มเหลวการดูแลรักษาผู้ป่วยที่มีการรักษาล้มเหลว (Management of Treatment Failure)

14. หลักการเลือกยาต้านไวรัสเอชไอวี เมื่อผู้ป่วยล้มเหลวจากยาสูตรแรก • หากเชื้อดื้อยา NNRTI ตัวใดตัวหนึ่งแล้ว ให้หลีกเลี่ยง NNRTI ทั้งกลุ่ม • พยายามหายาตัวใหม่ที่ยังมีฤทธิ์ต้านไวรัสเอชไอวี อย่างน้อย 2 ชนิด พิจารณาจากผลตรวจการดื้อต่อยา (genotypic resistance testing) • อาศัยประวัติการรักษาด้วยยาสูตรยาต่างๆ ร่วมกับผลตรวจการดื้อต่อยา และเลือกสูตรยาที่ยังไม่มีการดื้อ • การเลือกสูตรยาสูตรที่ 2 ต้องสามารถควบคุมเชื้อไวรัสให้ต่ำกว่า 50 copies/ml • สิ่งที่ต้องพึงระวัง การพิจารณาผลการดื้อต่อยาทุกครั้งที่ผู้ป่วยกำลังมีและเคยมีมาก่อน

15. ขั้นตอนสำคัญในการประเมินและวางแผนการรักษาผู้ป่วยขั้นตอนสำคัญในการประเมินและวางแผนการรักษาผู้ป่วย • ทบทวนประวัติการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวี และประวัติการเจ็บป่วย • ตรวจร่างกายเพื่อประเมินโรคติดเชื้อฉวยโอกาสและผลข้างเคียงของยา • ประเมิน adherence to ARV drugs, tolerability, drug interaction, โรคร่วมอื่นๆ • ตรวจเชื้อเอชไอวีดื้อยาขณะที่ยังคงรับประทานยานั้นๆอยู่ และทบทวนประวัติผลตรวจเชื้อดื้อยาในอดีต • พิจารณาหาสูตรยาใหม่ที่เหมาะสมที่สุด เพื่อควบคุมเชื้อไวรัสในเลือดให้น้อยกว่า 50 copies/ml

16. ประเภทของการดื้อยา • ประเภทของการดื้อยาต่อเชื้อไวรัสเอชไอวีสูตรแรกแบ่งเป็น 2 ประเภท ดังนี้ • NNRTI-based regimen failure • PI-based regimen failure

17. การล้มเหลวต่อการรักษาด้วยยาสูตร NNRTI • การดื้อยามีมากน้อยเพียงใด ขึ้นอยู่กับ • ระยะเวลาของการรักษาที่ล้มเหลว • การเกิดเชื้อดื้อยา • กรณีผู้ป่วยมีปัญหาล้มเหลวต่อการรักษาด้วยยาสูตร NNRTI สามารถประมาณการณ์ได้จาก • ระยะเวลาของการล้มเหลว

18. การล้มเหลวต่อการรักษาด้วยยาสูตร NNRTI • เพิ่งล้มเหลวภายในช่วง 3-6 เดือนแรก มักจะพบเพียงเชื้อ HIV ที่ ดื้อต่อ NNRTI เท่านั้น • หากให้รับประทานยาต่อไป โดยไม่ปรับเปลี่ยนสูตรยาที่เหมาะสมภายใน 3-6 เดือนแรก คาดว่าจะก่อให้เกิดเชื้อดื้อยาต่อยา 3TC ในที่สุดจะก่อให้เกิดการดื้อต่อยา AZT หรือ d4T และก่อให้เกิดการดื้อยาทุกตัวในกลุ่ม NRTIs นี้ได้ (cross resistance to all NRTIs) • การใช้ยาสูตรที่ 2 ควรใช้ boosted PI มากกว่า PI ที่ไม่ได้ boostedโดยเฉพาะในรายที่ไม่แน่ใจว่า 2NRTIs ที่เลือกใหม่ในสูตรยาที่ 2 จะมีฤทธิ์ต่อไวรัสมากเพียงพอเนื่องจากการใช้ boosted PI จะมีโอกาสล้มเหลวน้อยกว่า

19. หลักการพิจารณาสูตรยาในการรักษากรณีผู้ป่วยล้มเหลวต่อการรักษาด้วยยาสูตร NNRTI • หากพบว่าดื้อต่อ NNRTI เท่านั้น ให้คง 2NRTIs เดิม และเปลี่ยน NNRTI เป็น boosted PI แทน • หากพบดื้อต่อ NNRTI และ 3TC ให้เปลี่ยนเป็น • - AZT/ddI/boosted PI • - Tenofovir/AZT/boosted PI • - AZT/Abacavir (ABC)/boosted PI (แต่ราคาสูงมาก จึงไม่นิยมใช้)

20. การล้มเหลวต่อการรักษาด้วยยาสูตร PI หรือ boosted PI การรักษาด้วย 2NRTIs+(boosted) PI เป็นสูตรแรก

21. กรณีตัวอย่าง • ผู้ป่วยรับประทาน d4T หรือ AZT + 3TC + Nevirapine/Efavirenz แล้วมีเฉพาะ M184Vอย่างเดียว • ให้ใช้ d4T หรือ AZT + ddIor tenofovir + Nevirapine/Efavirenz • ผู้ป่วยรับประทาน d4T หรือ AZT + 3TC + Nevirapine/Efavirenz แล้วมีเฉพาะ NNRTI mutation เช่น L100I K103N V106A/M V108I Y181C/I Y188C/L/H และ/หรือ G190A • ให้ใช้ d4T or AZT or tenofovir + 3TC + IDV/rหรือ PIตัวใดก็ได้ • ผู้ป่วยรับประทาน d4T หรือ AZT + 3TC+ Nevirapine/Efavirenz แล้วมีเฉพาะ M184VกับNNRTI mutation เช่น L100I K103N V106A/M V108I Y181C/I Y188C/L/H หรือ G190A • ให้ใช้ d4T หรือ AZT + ddI หรือtenofovir + IDV/r หรือ PIตัวใดก็ได้

22. ข้อควรจำ • การวินิจฉัยได้ว่าผู้ป่วยดื้อยาตั้งแต่เริ่มดื้อยาใหม่ๆ จะทำให้การเลือกสูตรยาสำหรับผู้ป่วยดื้อยาได้อย่างมีประสิทธิภาพ • การติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด ทั้งทางคลินิกและผลการตรวจเลือด จะช่วยให้สามารถวินิจฉัยการรักษาล้มเหลวได้เร็ • การรับประทานยาสูตรที่ดื้อแล้วต่อไป จะทำให้เชื้อดื้อยามากขึ้น และดื้อข้ามไปสู่ยาตัวอื่นในกลุ่มเดียวกันที่ผู้ป่วยยังไม่เคยรับประทานได้ด้วย • หากจะต้องเปลี่ยนยา จะต้องพิจารณาอย่างรอบคอบ ยาสูตรใหม่มีโอกาสประสบความสำเร็จสูง คำนึงถึงผลดีผลเสียอย่างรอบด้าน มิฉะนั้นจะเป็นการสร้างปัญหาใหม่ที่ยุ่งยากมากกว่าเดิม

23. Reference • ปรีชา มนทกานติกุล, ปวีณา สนธิสมบัติ, สุทธิพร ภัทรชยากุล, ชาญกิจ พุฒิเลอพงศ์, บรรณาธิการ. คู่มือสำหรับเภสัชกร: การดูแลผู้ติดเชื้อเอชไอวีและผู้ป่วยโรคเอดส์. กรุงเทพมหานคร: บริษัทประชาชน, 2551. • กรมควบคุมโรค กระทรวงสาธารณสุข, สมาคมโรคเอดส์แห่งประเทศไทย, สมาคมโรคติดเชื้อในเด็ก. แนวทางการดูแลรักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวีและผู้ป่วยเอดส์ในประเทศไทย ปี พ.ศ. 2549/2550. กรุงเทพมหานคร: โรงพิมพ์ชุมนุมสหกรณ์การเกษตรแห่งประเทศไทย, 2550. • วสันต์ จันทราทิตย์,ช่อทิพย์ วาทิตต์พันธุ์. คู่มืออธิบายการตรวจวินิจฉัยยีโนมเชื้อไวรัสเอชไอวีที่ดื้อต่อยาต้านไวรัส. Available at: http://www.virusrama.org/genotyping/Sequencing/HIV_check_manual/HIV_check_manual.htm Accessed date: June 30, 2009.

24. THANK YOU For your attention