H ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

1. Βασίλης Μπαρμπούνης Ογκολογική μονάδα, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο» H ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ 21-05-2012 Τζάνειο ΓΝΠ

2. Καρκινικοί δείκτες-ορισμός Οι καρκινικοί δείκτες είναι μόρια που βρίσκονται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σειστούς και βιολογικά υγρά ασθενών μενεοπλασματική νόσο.

3. Iδιότητες του ιδανικού καρκινικού δείκτη • Η συγκέντρωσή του να είναι ανάλογη του φορτίου ή να σχετίζεται με τη συμπεριφορά της νόσου • Να έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής • Να αυξομειώνεται ανάλογα με την πορεία της νόσου • Να διατίθεται μια απλή και φθηνή μέθοδος μέτρησης, με επαναληψιμότητα • Να παράγεται ειδικά από νεοπλασματικό ιστό • Να βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε όλους τους ασθενείς με τον συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος • Να αντιστοιχεί σε κακοήθεια συγκεκριμένου οργάνου • Να μετράται εύκολα σε βιολογικά υγρά σε πρώιμα στάδια καρκίνου ή σε προκαρκινικές καταστάσεις

4. Μειονεκτήματα δεικτών • Έλλειψη ειδικότητας (ποσοστό των αληθώς αρνητικών αποτελεσμάτων) • Έλλειψη ευαισθησίας στην πρώιμη νόσο (ποσοστό των αληθώς θετικών αποτελεσμάτων) • Αύξηση των δεικτών σε ένα ποσοστό ασθενών με συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος • Έλλειψη απόλυτης ειδικότητας για συγκεκριμένο όργανο

5. Καρκινικοί δείκτες και η χρησιμότητα τους • Maζικός πληθυσμιακός έλεγχος • Διάγνωση • Πρόγνωση • Ανταπόκριση στη θεραπεία • Παρακολούθηση

7. Kαρκίνος του όρχεος • AFP : t1/2: 4-5 μέρες (λεκιθικού ασκού, εμβρυικό, τεράτωμα) • HCG:δύο υπομονάδες, α και β, t1/2: 24-30ώρες (χοριοκαρκίνωμα, σεμίνωμα) • PLAP: t1/2: 0.6-2.8 μέρες • (σεμίνωμα, εμβρυικό, λεκιθικού ασκού, χοριοκαρκίνωμα) • LDH: • Σεμiνωματώδεις (36%): LDH, β-HCG • Μη σεμινωματώδεις όγκους (64%): • Χοριοκαρκίνωμα: β-HCG • Όγκος λεκιθικού ασκού: AFP • Εμβρυικό καρκίνωμα: AFP, β-HCG

8. AFPκαι β HCG • Ομόλογη πρωτεΐνη της αλβουμίνης (μεταφορική πρωτεΐνη στο έμβρυο) • Αρχικά παράγεται από το λεκιθικό ασκό και κατόπιν από το ήπαρ • ↑επίπεδα σε: ΗΚΚ, άλλοι όγκοι ΓΕΣ (10-30%), καλοήθεις παθήσεις του ήπατος, κλπ • Γλυκοπρωτεΐνη που ανήκει στην ίδια κατηγορία με τις FSH, LH και TSH • Έχουν κοινή α-υπομονάδα και διαφορετική β-υπομονάδα • Τα σεμινώματα μπορεί να εκκρίνουν μόνο τη β-υπομονάδα → καλύτερα να μετριέται η HCG +β HCG • Η HCG (αντίθετα με τη β HCG) επηρεάζεται από ηλικία, φύλο, βλάβες των γονάδων • Β HCG (αντίθετα με την HCG) μπορεί να εκκρίνουν άλλοι όγκοι

9. Kaρκινικοί δείκτες και καρκίνος του όρχεος Δεν συστήνεται η μέτρησή τους για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο Συστήνεται η μέτρηση των δεικτών σε κλινική υποψία Ο προεγχειρητικός προσδιορισμός τους βοηθά στην επιβεβαίωση της διάγνωσης γοναδικών ή εξωγοναδικών όγκων Οι δείκτες έχουν ενσωματωθεί στη σταδιοποίηση της νόσουκαι την ταξινόμηση σε προγνωστικές ομάδες Ο ρυθμός πτώσης των δεικτών κατά την θεραπεία αντιπροσωπεύει την ανταπόκριση στη θεραπεία

10. β-ΗCG και τροφοβλαστική νόσος • Ιδιαίτερα χρήσιμος δείκτης για τη διάγνωση της τροφοβλαστικής νόσου • Αυξάνει σε όλες τις ασθενείς με τροφοβλαστική νόσο • Αποτελεί ιδιαίτερα ευαίσθητο δείκτη μικρού φορτίου νόσου • Ο συνδυασμός των μετρήσεων β-ΗCG και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας έχουν συμβάλλει στη μείωση της θνησιμότητας τις τελευταίες δεκαετίες Ισως ο καλύτερος δεικτης

11. CEA και νεοπλασματικά νοσήματα CEA (carcinoembryonic antigen) Γλυκοπρωτείνη NεόπλασμαΣυχνότητα • Πνεύμονα 52-77% • Παγκρέατος 61-68% • Στομάχου 40-60% • Ήπατος 40-60% • Χοληφόρων 80% • Θυρεοειδούς 50-70% • Μαστού 30-50% • Γυναικολογικός 47-50% • Ενδομητρίου 27% • Τραχήλου μήτρας 47-50% • Ωοθηκών 27%

12. CEA και καλοήθεις παθήσεις Καλοήθεις καταστάσεις • Κίρρωση • Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα • Ιογενής ηπατίτιδα • Αποφρακτικός ίκτερος • Εκκολπωματίτιδα • Φλεγμονώδεις παθήσεις εντέρου • Πεπτικό έλκος • Πολύποδες • Παγκρεατίτιδα • Χρόνιες πνευμονοπάθειες • Νεφρική ανεπάρκεια

13. CEA και κολο-ορθικός καρκίνος Ιδιαίτερα αυξημένη τιμή (>5πλάσια) σε συνδυασμό με συγκεκριμένη συμπτωματολογία συνηγορεί υπέρ νόσου Δεν συστήνεται η μέτρησή του για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο Η μέτρησή του δεν χρησιμεύει στη διάγνωση ή αποκλεισμό ύπαρξης νόσου Μετεγχειρητική παρακολούθηση ασθενών σταδίου ΙΙ – ΙΙΙ (ευαισθησία 80% - ειδικότητα 70%) Χρήσιμος δείκτης -ανίχνευση υποτροπής πριν την κλινική διάγνωση– μεγαλύτερη ευαισθησία για ηπατική ή οπισθοπεριτοναική νόσο

14. Ca 19-9 και καρκίνος του παγκρέατος • Ευαισθησία 81%, ειδικότητα 90% • Υψηλά επίπεδα του δείκτη βρίσκονται και σε άλλα νεοπλάσματα του γαστρεντερικού, καθώς και σε καλοήθεις καταστάσεις, π.χ. χρόνια και οξεία παγκρεατίτιδα, κίρρωση, χολαγγειίτιδα και ηπατοκυτταρικό ίκτερο • Έχει περιορισμένη αξία στη διάγνωση της πρώιμης νόσου (55% των ασθενών με όγκο <3 cm έχουν αυξημένο δείκτη) • Δεν έχει αποδειχθεί ακόμα η χρησιμότητά του στην παρακολούθηση της νόσου

15. Ca 19-9 και καρκίνος παχέος εντέρου • Προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν ότι η προγχειρητική μέτρηση του Ca 19-9είναι προγνωστικής σημασίας στον καρκίνο του παχέος εντέρου • Η κλινική του σημασία παραμένει να αποδειχθεί

16. Καρκινικοί δείκτες και καρκίνος του στομάχου • CEA, Ca 19-9, Ca 72-4 (γλυκοπρωτείνη) • Το Ca 72-4 έχει την υψηλότερη ευαισθησία και ειδικότητα • Δεν συνιστώνται για τον μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο, τη διάγνωση πρώιμου καρκίνου και την παρακολούθηση της νόσου

17. Καρκινικοί δείκτες και καρκίνος του οισοφάγου Πλακώδες Ca • SCC (squamous cell carcinoma antigen):γλυκοπρωτείνη) • Το SCC aυξάνει στον πλακώδη καρκίνο του πνεύμονα, κεφαλής-τραχήλου, τραχήλου μήτρας και κόλπου • Αυξάνει επίσης σε καλοήθειες, όπως η ψωρίαση, το έκζεμα και η σαρκοείδωση • κυτοκερατίνες(CYFRA 21-1, TPA, TPS) Aδενοκαρκίνωμα • Ca19-9 • Δεν χρησιμεύουν στη διάγνωση ή αντιμετώπιση της νόσου

18. AFP και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα • AFP (alpha-fetoprotein): γλυκοπρωτείνη • Ευαισθησία= 40-65%, Ειδικότητα= 76-96% • Ευαισθησία= 52% (>3cm), 25% (<3cm) • Συστήνεται μαζικός πληθυσμιακός έλεγχος σε ενδημικές περιοχές (πρώιμη διάγνωση -> μείωση του μεγέθους του όγκου και αύξηση στην επιβίωση) • Έλεγχος σε άτομα θετικά για ΗΒsAg και με χρόνια ενεργό ηπατίτιδα ή κίρρωση κάθε 3 μήνες • Έλεγχος σε χρόνια ηπατίτιδα C • Μέτρηση των L3, P4 και P5 κλασμάτωνγια διαφοροδιάγνωση • Τιμή >400 ng/ml : παθογνωμονική για ηπατοκυτταρικό Ca

19. Καρκίνος του μαστού • Ca 15-3, CEA, MCA, BR27-29, BRMA, CA549 • Ca 15-3 (MUC-1): βλεννίνη • Στην οικογένεια ΜUC1 ανήκουν οι δείκτες MCA, BR27-29, BRMA και CA549 με παρόμοια ευαισθησία και ειδικότητα με το Ca 15-3 • Έχουν χαμηλή ευαισθησία 15-35% για πρώιμη διάγνωση

20. Καρκίνος του μαστού • Χρήσιμοι στην πρώιμη διάγνωση υποτροπής σε 40-60% των ασθενών - 5,2 μήνες πριν την κλινική ή ακτινολογική διάγνωση • Η ευαισθησία τους σχετίζεται με τη θέση της υποτροπής • Χρήσιμοι στην πρώιμη διάγνωση απομακρυσμένων μεταστάσεων σε 60-80% των ασθενών • Χρησιμεύουν στην παρακολούθηση της μεταστατικής νόσου, καθώς μείωση των δεικτών υποδηλώνει ύφεση και η αύξησή τους πρόοδο νόσου

21. CEA στον καρκίνο μαστού • Έχει μικρότερη ευαισθησία από τα test που ανιχνεύουν το MUC1 • Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από μόνο του, αλλά σε συνδυασμό με τα CA15-3/BR27-29 • Επικουρικό ρόλο στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης όταν τα CA15-3/BR27-29 είναι φυσιολογικά

22. Ca-125 και καρκίνος ωοθηκών Ca-125: βλεννίνη Δεν συστήνεται η μέτρησή του για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο Έλλειψη ευαισθησίας στην πρώιμη νόσο Έλλειψη ειδικότητας Aύξηση δείκτη σε άλλα αδενοκαρκινώματα Ο συνδυασμός του με διακολπικό υπερηχογράφημα έχει ρόλο στα κληρονομικά σύνδρομα

23. Ca 125 και στάδιο νόσου Στάδιο νόσου Ι ΙΙ ΙΙΙ ΙV Ca 125 50% 90%92.1% 93.9%

24. Το CA125 αυξάνει και σε... Καλοήθης κατάσταση Συχνότητα • Ενδομητρίωση 24% • Καλοήθεις όγκοι ωοθηκών 10% • Οξεία σαλπιγγίτιδα 40% • Χρόνια σαλπιγγίτιδα 8% • Ινομύωμα 10% • Κίρρωση 67% • Ασκιτική συλλογή 100% • Χρόνια ενεργός ηπατίτιδα 10% • Οξεία παγκρεατίτιδα 32% • Χρόνια παγκρεατίτιδα2% • Νεφρική ανεπάρκεια 15% ΑδενοCa Συχνότητα • Ενδομητρίου 31-33% • Τραχήλου 25% • Μαστού 17-20% • Παχέος εντέρου 15% • Παγκρέατος 52-58% • Πνεύμονα 29-37% • Ήπατος 50-78% • Στομάχου 30% • Χοληφόρων 46%

25. Ca-125 και διαφοροδιάγνωση πυελικών μαζών • Η προεγχειρητική του μέτρηση βοηθά στη διαφοροδιάγνωση πυελικών μαζών • Υπερτερεί του υπερηχογραφήματος για τη διάγνωση • Ο συνδυασμός του με το ECHO έχει διαγνωστική ακρίβεια >90%

26. Kαρκινικοί δείκτες στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και ενδομητρίου Kaρκίνος τραχήλου μήτρας • SCC • Ca 125 (αδενοκαρκίνωμα) Καρκίνος ενδομητρίου • Ca 125 • Η κλινική τους αξία παραμένει να καθορισθεί

27. Το PSA… • PSA (ειδικό πρoστατικό αντιγόνο): πρωτεάση σερίνης που εκκρίνεται από τον προστάτη στο σπέρμα και ανιχνεύεται φυσιολογικά στον ανθρώπινο ορό. • Τα καρκινικά κύτταρα του προστάτη εκκρίνουν 10πλάσια ποσότητα PSA ανά γραμμάριο προστατικού ιστού συγκριτικά με τον φυσιολογικό προστάτη. • Ειδικό για τον προστάτη αδένα.

28. Υπάρχει συγκεκριμένο όριο PSA για τον καρκίνο του προστάτη; • Επίπεδα PSA στον ορό > 4 ng/ml θεωρούνται ύποπτα για ύπαρξη κακοήθειας. • Όσο πιο ψηλό είναι το PSA, τόσο μειώνεται η πιθανότητα η νόσος να είναι εντοπισμένη στον προστάτη και τόσο αυξάνεται η πιθανότητα υποτροπής μετά από εγχείρηση. • Ταχύτητα PSA: μεταβολή του PSA στη μονάδα του χρόνου • ταχύτητα 0,35-0,4 ng/ml/έτος → διερεύνηση για Ca προστάτη • ταχύτητα 2 ng/ml/έτος → χειρότερη πρόγνωση

29. PSA και μαζικός πληθυσμιακός έλεγχος Πλεονεκτήματα • Mεγαλύτερη ευαισθησία συγκριτικά με τη διορθική δακτυλική εξέταση • Εύκολη και σχετικά φθηνή εξέταση • Ειδική εξέταση για νόσο του προστάτη • Δίνει τη δυνατότητα διάγνωσης 10-12 χρόνια πριν από την κλινική διάγνωση Μειονεκτήματα • Δεν προκαλεί μείωση της θνησιμότητας • Αυξημένα επίπεδα PSA δεν είναι ειδικά για καρκίνο • Το PSA δεν αυξάνει σε όλους τους ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του προστάτη (75%) • Xειρισμοί προκαλούν παροδική αύξηση του PSA

30. Kaρκινικοί δείκτες και καρκίνος του πνεύμονα • Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι δείκτες είναι: • NSE (neuron specific enolase, 87kD) • CEA (carcinoembryonic antigen) • CYFRA21-1 (cytokeratin 19 fragments, 30kD) • SCC (squamous cell carcinoma antigen) • Ca 125 (cancer antigen 125) • TPA (tissue polypeptide antigen, 22kD)

31. Kaρκινικοί δείκτες και καρκίνος του πνεύμονα • Δεν συστήνεται η χρήση τους σε ασυμπτωματικούς ασθενείς • NSE : ιστολογική διάγνωση SCLC • SCC (>2ng/ml): ιστολογική διάγνωση ΝSCLC (95%) – πλακώδους (80%) • Ca 125(>100U/ml) – CEA (>10ng/ml) : ιστολογική διάγνωση αδενοCa ή μεγαλοκυτταρικoύ Ca

32. ΚαρκΙνος θυρεοειδοΥς και ΘυρεοςφαιρΙνη Θυρεοσφαιρίνη (Tg): γλυκοπρωτεΐνη Μετά από ολική θυρεοειδεκτομή Μετά από θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο • Συνήθως μη ανιχνεύσιμη Tg μετά r-TSH • Ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε θυρεοειδεκτομή • Σταθερά επίπεδα Tg: απουσία νόσου • Αυξανόμενα επίπεδα: διερεύνηση για ύπαρξη νόσου • Ανίχνευση Tg μετά από r-TSH και χωρίς άλλη ένδειξη νόσου: • Επανάληψη ανά 6-24 μήνες • Αυξανόμενα επίπεδα (>5-10 ng/ml)→περαιτέρω έλεγχος • Μετά θεραπεία για εμμένουσα νόσο ή υποτροπή: • Πτώση της Tg: ανταπόκριση στη θεραπεία

33. ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ • Ο μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς (ΜΚΘ) συνοδεύεται σχεδόν πάντοτε από υπερέκκριση καλσιτονίνης (εξαίρεση: αποδιαφοροποίημενοι όγκοι) • Καλσιτονίνη ορού: πιο ευαίσθητη διαγνωστική μέθοδος από την FNA του θυρεοειδούς • Διερεύνηση όζου του θυρεοειδούς: πρέπει να περιλαμβάνει μέτρηση καλσιτονίνης ορού Ψευδώς θετικά αποτελέσματα: Θυρεοειδικά αίτια (θυρεοειδίτιδα, μικροθηλώδες Ca): δύσκολη η διάκριση καλοήθων αιτιών υπερπλασίας κυττάρων C από το ΜΚΘ Μη θυρεοειδικά (SCLC, νευροενδοκρινικοί όγκοι, ΧΝΑ, κακοήθης αναιμία, παγκρεατίτιδα, σύνδρομο Zollinger) Εργαστηριακά (πρόδρομα μόρια, ετερόφιλα αντισώματα) Tests διέγερσης της έκκρισης καλσιτονίνης: • πενταγαστρίνη, Ca++ • αποκλείουν τα μη θυρεοειδικά αίτια

34. Καρκινικοί δείκτες και διάγνωση • Xρήσιμοι σε νεοπλάσματα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας (5-10% των νεοπλασιών) ΝCCN & ESMO guidelines: • AFP, HCG καιPSAστους άνδρες με νεόπλασμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας • ΑFP, HCGσε όγκους μεσοθωρακίου • Ca-125 σε θετικούς για αδενοκαρκίνωμα λεμφαδένες περιτοναικής κοιλότητας ή βουβωνικήςχώρας • ΕR, PR, Her-2 σε θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες για αδενοκαρκίνωμα

35. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ • Παρά τη μεγάλη έρευνα, πολύ λίγοι δείκτες εφαρμόζονται στην πράξη. • Για κάθε δείκτη, πριν παραγγελθεί, πρέπει να ληφθεί υπόψη η ακριβής ένδειξή του, η ευαισθησία και η ειδικότητά του. • Μεγαλύτερη σημασία έχει η κινητική των δεικτών και μικρότερη η απόλυτη τιμή τους σε δεδομένη χρονική στιγμή

36. Συμπεράσματα • Η έλλειψη ευαισθησίας και ειδικότητας των δεικτών αποκλείουν τη χρήση τους σε ασυμπτωματικούς ασθενείς • Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν δεδομένα ότι η χρήση οποιουδήποτε δείκτη προκαλεί μείωση της θνησιμότητας

37. Ευχαριστώ για την προσοχή σας