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药学专业. 药理学 内蒙古医学院药学院 常福厚 2004.11.8. 第三十二章 胰岛素及口服降血 糖药. 胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。 胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的 1%~2% ，内含 4 种细胞，各自分泌不同和激素，其中 A 细胞分泌胰高血糖素， B 细胞分泌胰岛素， D 细胞分泌生长抑素， PP 细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。. 糖尿病的分型.
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药学专业 • 药理学 • 内蒙古医学院药学院 • 常福厚 • 2004.11.8
第三十二章 胰岛素及口服降血 糖药 • 胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。 • 胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的1%~2%，内含4种细胞，各自分泌不同和激素，其中A细胞分泌胰高血糖素，B细胞分泌胰岛素，D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。
糖尿病的分型 • 糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状群的代谢内分泌疾病，可分为二种类型：①Ⅰ型（胰岛依赖型 ，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）为胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。②Ⅱ型（非胰岛依赖型，noninsulin- ,NIDDM），多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20%~30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。
第一节 胰岛素 • 胰岛素是一种小分子蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两肽链，中间有二硫键连接组成。人胰岛素分子量为5808。它是由前体物质胰岛素原裂解去C肽而来。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。
胰岛素 • 现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。此外，人胰岛素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物选择性地使猪胰岛素B链第30位上丙氨酸用苏氨酸取代。
【作用——1、糖代谢】 • 加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。 • （1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）对葡萄糖的转运，促进葡萄糖通过细胞膜，增加外周组织对糖的摄取。 • （2）促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解
【作用——1、糖代谢】 • （3）促进肝、肌肉等器官的糖原合成 • （4）促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。 • （5）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄糖6-磷酸酶、果糖1，6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙酸羟化酶有阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。
【作用——1、糖代谢】 • 总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（160mg%）时，就会发生尿糖
[作用-2、脂肪代谢] • 抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解减慢；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促进肝脏等的脂肪生成。
[作用-3、蛋白代谢及其它] • 3、蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，促进蛋白质合成中的转录和翻译，增进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。 • 4、促进K+进入细胞，故有降血K+作用。 • 5、长时间作用
【作用机制】 • 胰岛素靠与特异性受体结合而产生作用。肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。胰岛素受体是大的跨膜糖蛋白复合物（约400kDa），由两个α亚基和两个β亚基经二硫键连接组成。α亚基完全裸露在细胞膜外，各携带一个胰岛素结合部位。Β亚单位是带有酪氨酸蛋白质激酶（TPK）的跨膜 蛋白，胰岛素与其受体的α亚其结合后迅速引起β亚基的自身磷酸化，进而激活β亚基上的TPK。由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生生物效应。
【药动学】 • 口服无效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢与持续时间长短有差异，其起效为0.5~1h，1~5h作用达峰，持续5~8h。血浆蛋白率为1%~10%，主要在肝、肾被谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。静注作用出现快，但消失亦快，血浆t1/2〈9min。
【用途】 • 1、糖尿病 胰岛素可用于治疗各型糖尿病，特别对IDDM是唯一有效的药物，其他各型主要为： • ①经饮食控制或口服降糖药物未能控制的NIDDM。 • ②发生各种急性或严重并发症的糖尿病 • ③经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。④合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。
2、其他 • ⑴高钾血症：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+亦带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治高钾血症（糖：胰岛素-3g：1u）。 • ⑵纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。
【不良反应】 • 1、低血糖反应 胰岛素过量所致，通常发生于作用高峰时，早期表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等类似交感兴奋的症状。严重时大脑皮层功能明显失调，出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗葡萄糖。必须将低血糖昏迷与严重酮症酸血症昏迷相鉴别。
【不良反应】 • 2、过敏反应 约25%可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。产生过敏反应的原因有二：①来自动物与人的胰岛素结构有差异，因此有抗原性。②来自胰岛素原或其碎片的杂质，有免疫原性。用人胰岛素和提高制剂 纯度，将有利于减少过敏反应。
【不良反应】 • 3、耐受性 急性耐受常因机体处于应激状态所致，甚者短期内需增加胰岛素剂量达数千单位。慢性耐受原因有多种，可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合大大减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是耙细胞膜上葡萄糖转运系统失常。
【不良反应】 • 4、皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以注射部位应有计划地顺序转换。
【制剂】 • 胰岛素含酸性氨基酸多，等电点为pI5.3~5.8,在体液偏碱性条件下,易吸收.若与碱性蛋白结合后,等电点与体液的pH值相近,在皮下注射部位形成沉淀,使作用时间延长,成为中效、长效制剂，加入微量锌可使其稳定。 • 此外，尚有二种纯制剂：①单峰胰岛素：纯度至少为99%。②单组分胰岛素：又名纯胰岛素，含胰岛素原不超过1/10万，由于它们几乎不含胰岛素原、不完全转化产物和其他胰腺激素等抗原成分，因此不易引起抗原反应和产生耐药性。
第二节 口服降血糖药 • 主要有磺酰脲类和双胍类。此外，还有一类新型的口服降血糖药-----糖甙水解酶抑制剂。因可口服，这类药口服较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻或中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。
一、磺酰脲类 • 本类药物具有磺酰脲结构。它们的作用及毒性相似，但作用强度、开始和持续时间不同。甲苯磺丁脲和氯磺丙脲是第一代磺酰脲类。第二代则作用强，但其效能与第一代相似，而副作用较少发生。主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲和格列喹酮等。
【作用机制】 • 磺酰脲类的降血糖作用主要通过刺激胰β细胞释放胰岛素所致。此过程开始于磺酰脲类与胰岛β细胞表面磺酰脲受体结合，使ATP敏感的K+通道受阻滞，引起去极化，使电压敏感性的Ca2+通道开放， Ca2+流入，引起胰岛素释放。所以胰岛中至少有30%正常β细胞是其产生作用的必要条件。
本类药降糖的机制可能还有： • ①减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除； • ②直接抑制胰腺α细胞 分泌或通过促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素的分泌；③增加胰岛素受体的数量和结合力，使周围组织对胰岛素更敏感。 • 氯磺丙脲还可通过抗利尿激素分泌和增强其作用而产生抗利尿作用，可治疗尿崩症。合用氢氯噻嗪疗效可增强。
【药动学】 • 口服易吸收，血浆蛋白结合率高，大多数分布容积约0.2L/kg。肝内代谢，代谢物由肾排出。第二代磺酰脲类作用强度约为第一代的100倍，其t1/2短，但在12-24h内降糖果作用显著，故常口服一次即可，其t1/2与作用时间不一致 原因尚不明。
【用途】 • 主要用于单用饮食治疗不能控制的非胰岛素依赖型糖尿病。 • 亦有利用其与胰岛素有相加作用，用于对胰岛素有耐受性的病人，可减少胰岛素用量。 • 氯磺丙脲可用于尿崩症。
【不良反应】 • 常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应。减量后反应可减轻。 • 少数病人可出现黄疸及肝损害，以及粒细胞减少，一般在服药后1~2月内发生，故应注意定期检查肝功能和血象。 • 用量过大可致持久性低血糖反应，特别是氯磺丙脲停药后低血糖反应可持续数天，必须反复静滴葡萄糖。
大剂量氯磺丙脲还可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等中枢神经系统症状。大剂量氯磺丙脲还可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等中枢神经系统症状。 • 肝、肾功能不全、白细胞减少、对磺胺类过敏者以及孕妇禁用本类药物。
【药物相互作用】 • 水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类和甲氨喋啶等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。 • 氯霉素等竞争代谢酶的药物，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。
二、双胍类 • 临床应用的主要有苯乙双胍（phenformin））和二甲双胍(metformin)。 • 【作用和用途】对不论有无胰岛功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无。
作用机制 • 为抑制肠壁细胞吸收葡萄糖。加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的摄取葡萄糖和无氧酵解，增加肝细胞对葡萄糖的摄取，提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用。 • 临床用于DIDDM及部分IDDM，可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，增强胰岛素及磺酰脲类的降血糖作用。
【不良反应】 • 可有食欲下降、口苦、金属味、恶心呕吐、腹泻等消化道反应。 • 由于本类药物可增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人可出现酮尿或乳酸血症，死亡率较高。 • 相比之下，二甲双胍的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。
三、葡萄糖苷酶抑制药 • 这类新型口服降血糖药被称为第三代口服降血糖药，临床应用的有阿卡波糖。该糖可在小肠中竞争性抑制水解糖酐酶，从而减少碳水化合物分解为葡萄糖，延迟并减少葡萄糖在小肠的吸收，使饭后高血糖降低。口服吸收较少，t1/2约2.8h。临床用于各种 糖尿病，可单用，亦可与其他降糖药合用，有效率可达55%。由于它使碳水化合物在肠道分解和吸收障碍，滞留时间延长，因而导致细菌酵解产气增加，可产生肠道多气、腹痛、腹泻等不良反应。个别亦可出现低血糖反应。
