Download
slide1 n.
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
Most már lesz előadás! PowerPoint Presentation
Download Presentation
Most már lesz előadás!

Most már lesz előadás!

119 Views Download Presentation
Download Presentation

Most már lesz előadás!

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. Most már lesz előadás!

  2. Szakgyógyszerészi törzsképzés Gyógyszerészi kémia1 óra

  3. Rezidens törzsképzés, Gyógyszerészi Kémia A gyógyszerminõség rögzítése törzskönyvezési célra Dr. Paál Tamás egyetemi tanár, OGYI, SZTE, SE

  4. Mi a törzskönyvezés? • Termékbesorolás ez gyógyszer? • Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? • Jogi oldal államigazgatási lépés, következ-ményei vannak

  5. Törzskönyvezés: szakmai oldal Abenyújtott doku-mentáció (minta) értékelése • Minőség (anyagok és a készítmény) • Relatív ártalmat-lanság • Hatásosság

  6. Alaphelyzet: • Szakgyógysze-rész: magas képzettség • Vannak hazai beadványok • Szakértõi munka, értékelõ jelentés • HOGYAN?

  7. Az előadás azt a logikát igyekszik bemutatni, ahogyan a szakmai gyógyszer-értékelést végezni (és dokumen-tálni) kell MINŐSÉG GYÁRTÁS KLINIKA TOXIKOLÓGIA FARMAKOLÓGIA

  8. Pontosabban: Azok számára, akik tanulmá-nyaik alapján már azt hi-szik, hogy ismerik a gyógy-szerminőségi kérdéseket: hogy mi mindent kell “össze-bogarászni” a minőség való-di rögzítéséhez!

  9. A törzskönyvi beadvány követelményrendszere • Európai Unió  Közösségi jogszabályok  Notice to Applicants • ICH -CTD (International Conference of Harmoni-sation, tk. a Common Technical Document: közös „műszaki” [szak-mai] dokumentáció)

  10. A továbbiakban a CTD alapján • Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató • Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem-klinikai, klinikai vizsgálatok) • Modul 3: Minőség rögzítése, részletes • Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések • Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

  11. CTD Not part of CTD M1 Regionaladministrative info Nonclinical overview Clinical overview Quality overall summary M2 Nonclinical summary Clinical summary CTD M3 Quality M4 Nonclinical study reports M5 Clinical study reports

  12. Az elõadás az új gyógyszerekrõl szól • Ismert ható-anyagú, gene-rikus vagy növényi gyógyszerek-kel más előadás foglalkozik

  13. A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetûeket • Hatóanyag(ok) • Készítmény Mindkét esetben: • Jellemzés/Kifejlesztés • Gyártás • Minõségellenõrzés • Referencia-anyagok • Tartály • Eltarthatóság 10

  14. Elsõ rész: Gyógyszer-(ható)anya-gok

  15. Gyógyszeranyag 1. Általános információ 1.1 Nomenklatura • INN • gyógyszerkönyvi (ha van) • kémiai • cég-kód (ha van) • más nevek (ha vannak) • CAS bejegyzési szám

  16. Gyógyszeranyag 1. Általános információ 1.2 Kémiai szerkezet • szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével • összegképlet • relatív molekulatömeg • kristályforma! CsO-M CsO-M

  17. Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.1 Gyártók • valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe, a szerzõdéses gyártókat és analitikai laborokat is belelértve • pontos azonosítás (csarnok, készülék!)

  18. Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.2 A gyártási eljárás és ellenõrzése • folyamatábra (képletek, bemérések, kinyerés-limitek, ideértve kiindulási anyagokat, reagenseket, intermediereket, a szetereokémia feltüntetésével, bemutatva a gyártási feltételeket és az oldószereket) • mindez írásban, kiemelve a kritikus lépéseket, a hõmérsékletet-nyomást, pH-t, reakcióidõt, katalizátort, gyártásközi ellenõrzéseket • ha alternatív eljárás: ugyanez + magyarázat • visszaforgatás és indoklása

  19. Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.3 A kiindulási anyagok ellenõrzése • nyersanyagok, oldószerek, reagensek, katalizátorok, oldószerek listája: hol kerül felhasználásra • minõségük rögzítése (vizsgáló módszerek - szabvány?) • minõségvizsgálatuk adatai (követelmények)

  20. Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.4 A kritikus lépések és a köztestermékek ellenõrzése • A kritikus lépések után alkalmazott vizsgálatok és limitjeik • A kinyert intermedierek minõségellenõrzési módszerei és limitjei

  21. Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.5 Folyamatvalidálás és értékelése • Amennyiben aszeptikus feldolgozás vagy sterilizálás szerepel a gyártás során • 2.6 A gyártási eljárás fejlesztése • Fontosabb változtatások bemutatása és indoklása az eljárásban vagy a gyártó-helyben, ideértve a nem-klinikai és klinikai minták gyártását, méretnövelést, kísérleti és végsõ méretű gyártást

  22. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés 3.1 Szerkezetbizonyítás és jellemzés • A szerkezet következése a szintézisbõl • Szerkezetazonosító vizsgálatok • Izomerek képződésének lehetősége • A térhelyzet tisztázása, királis centrumok és térhelyzetük • Kristálymódosulatok képződésének lehetősége/kizárásaszabadalmi kérdés!

  23. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Szerkezetbizonyítás • Leíró indoklás • Vizsgálatok bemutatása és értékelése: elemanalizis, IR, UV (pH-függéssel!), MS, NMR, Röntgen-diffrakció, optikai forgatóképesség 20

  24. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Jellemzés • Vizoldhatóság (pH-függés), oldhatóság más oldószerben • Szemcseméret • Szolvatáltság • Olvadás/Forráspont • pK (és következménye: oldat-pH) • Egyéb (pl. olaj/víz megoszlás)

  25. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés • 3.2 Szennyezések • Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) • Oldószermaradványok • Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra!

  26. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Mikor kell jelezni egy szennyezést? Max. napi dózis A szennyezés mennyisége 1 g alatt 0,10 % 1 g felett 0,05 %

  27. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Mikor kell azonosítani egy szennyezést? Max. napi dózis A szennyezés mennyisége 1 mg alatt 1,0 % 1 mg - 10 mg 0,5 % 10 mg - 2 g 0,2 % 2 g felett 0,1 %

  28. Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Mikor kell toxikológiailag jellemezni egy szennyezést? Max. napi dózis A szennyezés mennyisége 10 mg alatt 1,0 % 10 mg - 100 mg 0,5 % 100 mg - 2 g 0,2 % 2 g felett 0,1 %

  29. Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés 4.1 Minõségi követelmények • Valamennyi vizsgálat elfogadhatósági kritériumai 4.2 A minõségellenõrzõ módszerek leírása • Fizikai állandók • Azonosítás • Szennyezés/Tisztasági vizsgálatok • Hatóanyag-tartalom

  30. Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés 4.3 Az analitikai módszerek validálása • A módszervalidáció leírása • indoklása • eredményei • és a validációs vizsgálatok adatai Mindenképpen indoklás is, nem csak mérés-halmaz!

  31. Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés Egyszerûsített módszervalidációs séma Azonosság Szennyezések Tartalom kvanti. limit Torzítás + + + Pontosság + + + Reprodukálh. + + + Szelektivitás + + + + Kimut. határa + Kvanti. határa + Linearitás + +

  32. Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés • 4.4 Gyártási tételek adatai • Konkrét gyártási tételek minőségellenőrzési adatai, ha lehetséges. • tételek a toxicitási vizsgálatokhoz • tételek a klinikai vizsgálatokhoz • lehetőség szerint 5 végső gyártott tétel

  33. Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés • 4.5 A minõségi követelmények indoklása • Miért éppen akkora a követelmény? Gyógyszeranyag 5. Referencia-anyagok • Honnan szerezhetők be, kritériumok a primer és szekunder standardokhoz 30

  34. Gyógyszeranyag 6. Tartályok és lezárásuk • Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredete, jellemzés, minõségi követelmények, méretek • Külsõ csomagolóanyagok: leírás • A csomagolás megválasz-tásának indoklása

  35. Gyógyszeranyag 7. Eltarthatóság 7.1 Összefoglalás • lehetőleg táblázatosan, a lejára-ti/re-analizis idő indoklása 7.2 A hosszú távú (részben az enge-délyezés utáni) vizsgálati terv 7.3 A gyorsított stabilitási vizsgálatok • Táblázat, adatok, számítások

  36. Tanulságok a gyógyszeranyag-fejezetbõl • Mindez az új anyagra vonat-kozott, de az ismert anyagé sem sokkal egyszerûbb... • Szó sincs már arról, hogy “veszek gyógyszeranyagot a piacon és megvizsgálom a Gyógyszerkönyv szerint”, majd nyugodtan gyártok belőle...

  37. Második rész Maga az új gyógyszer-készítmény

  38. Készítmény 1. Leírás, összetétel • A gyógyszerforma leírása • Alkotók, mennyiségük adagolási egységenként (ha rámérés: indoklással), hivatkozás minőségükre, szerepük • Kísérő oldószer (ha van) • A tartály és záróelem leírása

  39. Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.1 Komponensek • A hatóanyag kompatibilitása a segédanyagokkal. A hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai. • A segédanyagok megválasz-tásának indoklása, tulajdonságaik, azok ingadozása és a készítmény biofarmáciai sajátságai

  40. Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés • 2.2 A készítmény • A formulálás állomásai (különbség a klinikai mintától, ha van!). In vitro kioldódási és in vivo adatok összevetése • Rámérések indoklása • Fizikai-kémiai adatok (pH, ion-erősség, kioldódás, reológia, polimorfia)

  41. Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés • 2.3 A gyártás kifejlesztése • A gyártás optimálása, különös tekintettel a kritikus lépésekre. Ha van: a sterilizálási módszer indoklása. Van-e különbség a klinikai minták gyártásától - befolyásolhatja-e a biofarmáciai sajátságokat, értékelés

  42. Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés • 2.4 A tartály és zárása Megfelel-e eltartásra, szállításra és a gyógyszer-alkalmazásra? • anyagának kiválasztása • fény- és nedvességvédõ hatás • kompatibilitás a gyógyszerrel (mindkét irányban!) • reprodukálható adagolás?

  43. Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.5 Mikrobiológiai kérdések (Adott esetben) • Miért nem szerepel mikrobiológiai szennyezés-vizsgálat nem-steril termék esetén • A mikrobiológiai tartósítószer és a tartály zárásának alkalmassága steril készítmény esetén 40

  44. Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés • 2.6 Kompatibilitás • A készítmény kompatibilitása (beadás elõtti oldószer, adagoló-eszköz - pl. elszínezõdés, hatóanyag-kiválás, zavarosodás, szorpció). • A címkén vagy tájékoztató iratokban mondottakkal összhangban

  45. Készítmény 3. Gyártás 3.1 Gyártó(k) • Minden gyártási lépés: gyártó és gyártóhely, cím, feladat, a szerződéses gyártókat és vizsgálókat is beleértve 3.2 Gyártási adatlap • Komponensek, mennyiségük tételenként (rámérések!), hivatkozás a minőségükre

  46. Készítmény 3. Gyártás 3.3 A gyártási folyamat és gyártásellenőrzés • folyamatábra (anyagok, hol lépnek a rendszerbe, bemérések, kritikus lépések és a gyártásközi ellenõrzési pontok) • mindez írásban, ideértve a csomagolást is, az egymásutániság, a gyártásméret, gép-berendezés-típusok. • kritikus lépések, a hõmérsékletet- és pH-beállítás, kis nedvességtartalom (ha kell) • ha újrafeldolgozás: indoklása

  47. Készítmény 3. Gyártás 3.4 Kritikus lépések és köztitermékek • A kritikus lépések után alkalmazott vizsgálatok és limitjeik • A definiálható félkésztermékek (pl. granulatum) minőségellenõrzési módszerei és limitjei

  48. Készítmény 3. Gyártás 3.5 Folyamatvalidálás és értékelése • Leírás, dokumentáció, eredmények és értékelés (pl. sterilizálás, aszeptikus gyártás vagy letöltés, a vírusmentesítés hatékonysága...) Mikronizálás, törött ampullák, törött tabletták és oldatlan részecskék vizsgálata, stb. • A még hátralévő vagy az időközönkénti validációs terv

  49. Készítmény 4. A segédanyagok ellenõrzése 4.1 Minőségi követelmények 4.2 Analitikai eljárások 4.3 Az analitikai módszerek validációja 4.4 A minõségi követelmények indoklása