Réseaux logiques de régulation intégrant délais et accumulation

Réseaux logiques de régulation intégrant délais et accumulation Gilles Bernot1, Jean-Paul Comet1, Laurent Trilling2 1lab. I3S, Nice-Sophia-Antipolis 2lab. TIMC-IMAG, Grenoble SFBT2011-Autrans

Réseaux de Thomas et délais Intérêt des réseaux de Thomas pour l’analyse de réseaux géniques: discrétisation des comportements. Permet en particulier une approche « déclarative » qui autorise de multiples fonctionnalités d’analyse (cohérence des hypothèses et observations, levée d’incohérence, inférence de paramètres et de propriétés en général). René Thomas a signalé très tôt la nécessité d’introduire une composante temporelle, essentiellement pour lever des ambiguïtés de comportements, i.e. pour distinguer entre les successeurs possibles d’un état. Nous proposons, à partir de travaux antérieurs, une extension des réseaux de Thomas intégrant une telle composante qui tienne compte du phénomène d’accumulation. Le tout dans une perspective déclarative. SFBT2011-Autrans

Références et collaborations Travaux antérieurs: [CSBio2010 ] J.-P. Comet, J. Fromentin, G. Bernot and O. Roux. A formal model for gene regulatory networks with time delays, 1st International Conference on Computational Systems-Biology and Bioinformatics (CSBio'2010), Bangkok, Thailand, November 3-5, 2010. [Evry2010] J.-P. Comet and G. Bernot. Introducing continuous time in discrete models of gene regulatory networks. In Proc. of the Evry Spring school on Modelling and simulation of biological processes in the context of genomics (eds. P. Amar, F. Képès and V. Norris). pp. 61-94, EDP Science, ISBN : 978-2-7598-0545-7, 2010. [Th.Fromentin] J. Fromentin, Modélisation hybride temporelle et analyse par contraintes des réseaux biollogiques (O. Roux, J-P.Comet, P. Le Gall, encadrants.), Nantes, Nov. 2009. Collaboration avec F. Corblin, E. Fanchon, N. Mobilia. (TIMC-IMAG). SFBT2011-Autrans

Plan Notion de délai dans le cadre des réseaux de Thomas Phénomène d’accumulation Proposition d’extension Discussion Le tout dans une perspective déclarative SFBT2011-Autrans

Notion de délai (Thomas) dv+(x) resp. (dv-(x) ): délai nécessaire pour passer du niveau x au niveau x+1resp. (x-1) pour la variable v. hv: une horloge continue de vitesse 1 si dans l’état qualitatif mla variable v évolue, et de vitesse 0 sinon. Dans le cas où dans l’état m la concentration de v augmente: si l’horloge hvatteint le délai dv+(m (x)) alorslavaleur (discrète) de vdevientm (x) +1. Il y a alors changement d’état du à v. L’horloge hvest remise à zéro ainsi que les horloges des variables dont le sens de variation a changé dans le nouvel état. Comportement similaire dans le cas où la concentration de vdiminue SFBT2011-Autrans

Notion de délai (Thomas) (1) From [ Evry2010]: SFBT2011-Autrans

Un exemple de propriété déductible sur les délais Tiré de [ Evry2010]: SFBT2011-Autrans

Un exemple de propriété déductible sur les délais(1) • On se place dans le cas suivant: si la concentration a est au-dessus de son seuil, celle de b change avant celle de c. • Soit (a, b, c) la représentation d’un état (discret). En d’autres termes le chemin discret suivant est possible: • (1, 0, 0) -> (1, 1, 0) -> (1, 1, 1) -> (1, 0, 1) • On peut en déduire: • db+(0) < dc+(0) du à (1, 0, 0) -> (1, 1, 0) • si le temps pris par la trajectoire de (1, 0, 0) à (1, 0, 1) est de n minutes, on peut en déduire • db+(0) + (dc+(0) - db+(0)) + db-(1) = db+(0) + db-(1) = n SFBT2011-Autrans

Notion d’accumulation Tiré de [ Evry2010]: SFBT2011-Autrans

Accumulation(1) Si on considère des période d’oscillation de a et a’ suffisamment faibles, ni b ni c ne peuvent changer pendant une seule période. Mais si leur taux de dégradation aussi est suffisamment faible, soit b, soit c (soit les deux) peuvent être activés après plusieurs périodes. Le modèle PLDE (Piecewise Linear Differential Equations) suivant est tel qu’à chaque oscillation de a le système crée plus de b (et de c) qu’il n’en dégrade. SFBT2011-Autrans

Accumulation(2) Tiré de [ Evry2010]: SFBT2011-Autrans

Accumulation(3) -----: a -----: a’ -----: b -----: c SFBT2011-Autrans

Proposition Il s’agit de modèles hybrides où à chaque état discret est associé une zone temporelle (un hyper cube de dimension n si n est le nombre de variables) dont un point permet de représenter le temps passé dans l’état. Pour une variable v, la dimension de cette zone est d+v, l(v), cc(l(v))+ d-v, l(v), cc(l(v))dans le cas général. Les délais dépendent pour chaque variable v, de son niveau et du contexte cellulaire (les niveaux de variables influençant v ). Un état hest défini par h = (l, t) : où l est un état discret (l(v) est le niveau de v dans cet état) où t est tel que t(v) est le résidu(non discret) de la variable v au niveau l(v) , i.e. le temps « déjà acquis » par v en vue atteindre son prochain seuil dans l(v) etpermettantde déterminer le temps μη(v) pour atteindre ce seuil . SFBT2011-Autrans

Proposition. Exemple P.aeruginosa -,1 x +, 2 y +,1 Kx, Ø = 0, Kx, {x} = 2, Kx, {y} = 2, Kx, {x, y} = 2, Ky, Ø = 0, Ky, {x} = 2 SFBT2011-Autrans

Proposition. Exemple(1) y Θy,1 x Θx,1 Θx,2 Graphe de transition « à la Thomas » SFBT2011-Autrans

Proposition. Exemple(2) Graphe d’états avec délais (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]): SFBT2011-Autrans

Proposition. Succession Sélection d’une composante(tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]): SFBT2011-Autrans

Proposition. Succession(1) Successeur possible (tiré de [Th.Fromentin, CSBio2010]): SFBT2011-Autrans

Selected Exit Variable Set Une définition du successeur qui prévoit de modifier éventuellement plus d’une composante (en cas de murs noirs). SFBT2011-Autrans

Selected Exit Variable Set(1) SFBT2011-Autrans

Successeur SFBT2011-Autrans

Successeur(1) y SFBT2011-Autrans x

Successeur(2) y SFBT2011-Autrans x

Autres problèmes Again it may exist several MSEVSs. For example, supposing that the arrival order is x, y, z and that {x}, {y}, {x, y} are not MSEVSs, how to choose between {x, z} and {y, z} if both are MSEVSs ? SFBT2011-Autrans

Successeur(1) ? y z SFBT2011-Autrans x

Discussion Paramètres de délais: ils satisfont à certaines relations (égalités dans le cas d’états ayant le même niveau pour v, nullités dans le cas de composante non stationnaire, inégalités selon la différence entre les valeurs focales). Mise en œuvre: Le prédicat central d’un programme en programmation logique ASP est cont_species(N, T, V, I, P) : vrai si à l’étape I du chemin P le niveau du composant N est V et son résidu T. Typiquement, dans le cas où N est une espèce sélectionnée: cont_species(N, 0, V+1, I+1, P) :- cont_species(N, T, V, I, P), selected(N, T, I , P), val(N,V), focal(N,K,I, P), step(I +1, P), K < V. où selected(N, T, I , P) : vrai si N fait partie d’un MSEVS à l’étape I du chemin P. SFBT2011-Autrans

Discussion(1) Expression de préférence pour les changements d’une seule composante à l’aide de défauts. Définition deu prédicat selected : selected(N, T, I, P) :- not stationnaire(N, I, P), belongs_to_MSEVS(N, I, P). belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- one_change(N, I, P). belongs_to_MSEVS(N, I, P) :- exists_big_MSEVS(N, I, P). Sauf preuve du contraire one_change(N, I, P) est toujours vrai. one_change(N, I, P) :- not -one_change(N, I, P). avec: -one_change(N, I, P) :- more_th_one_ch(I, P). Sa définition: ... :- one_change(N, I, P). SFBT2011-Autrans

Annexe Pour le chemin discret, on peut obtenir le cycle limite suivant : SFBT2011-Autrans

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