Predeterminación del tamaño muestral

1. Predeterminación del tamaño muestral Iñaki Pérez Estadístico Unidad de Desarrollo Clínico J. Uriach y Compañía S.A.

2. Sumario • ¿Por qué? • Procedimiento • Software • Ejemplos

3. Necesidad del cálculo de tamaño muestral • Ensayo Clínico • Estudio Epidemiológico • Estudio Observacional • Encuesta

4. Necesidad del cálculo de tamaño muestral • Ensayo Clínico • Estudio Epidemiológico • Estudio Observacional • Encuesta

5. Sumario

6. Muestra Muestra de la población Población en estudio Población diana

7. Muestra de la población

8. Éticos Económicos Científicos Tamaño muestral: ¿Por qué? • El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta más barato, más rápido y más fácil que hacerlo con poblaciones completas El número de pacientes necesario para contestar adecuadamente las preguntas Suficiente para detectar las diferencias si existen realmente Incrementar pacientes incrementa proporcionalmente el coste del estudio

9. Tipos de muestreo • Muestreo aleatorio simple • Cada sujeto tiene la misma probabilidad de ser incluido en la muestra • El más utilizado • Evita sesgos • Muestreo estratificado • Se clasifica a los individuos según variables conocidas de interés (sexo, grupos etarios,…) • Muestreo simple dentro de cada estrato • Mayor precisión pero análisis más complicado • Muestreo por conglomerados • Se clasifica a los individuos según grupos (familías, escuelas, barrios,…) • Selección de los grupo y de todos los individuos que lo componen

10. El tamaño de la muestra depende de... • Las características, objetivos y diseño del estudio • La(s) variable(s) principal(es) y distribución de referencia • La magnitud del efecto del tratamiento ( ó ) a detectar • La variabilidad de la medida o imprecisión • Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis) • Los errores de Tipo I y II y el poder (,  y 1-) • La tasa de retiradas del estudio y pérdidas de seguimiento

11. Características, objetivos y diseño Estimación de parámetros poblacionales Contraste de hipótesis Prevalencia de migraña en la población Podría un programa de vacunación reducir la mortalidad infantil en más de un 15% Promedio de las cifras de colesterol en la población infantil Es diferente la eficacia analgésica de A en relación a B Riesgo relativo de padecer retinopatia en los diabéticos tipo I frente a los de tipo II Está asociada la microalbuminuria con las cifras de TA

12. Características de la población Parámetros μ σ π ω Estimación por intervalos de confianza Información de la muestra Estadísticos s p OR

13. Estimación de parámetros (población infinita) Queremos estimar una proporción en una población de origen ¿Qué tamaño de la muestra deberíamos tomar? • K: Factor relacionado con la confianza • p1: previsión del resultado • w: Imprecisión (error) admisible en la estimación

14. Estimación de parámetros (población finita) Queremos estimar una proporción en una población de origen ¿Qué tamaño de la muestra deberíamos tomar? • Muestra representa más de 5% del total de la población • K: Factor relacionado con la confianza • p1: previsión del resultado • w: Imprecisión (error) admisible en la estimación

15. Distribución del estadístico p1 en el muestro π p1 +w -w

16. Valores de K y niveles de confianza

17. Ejemplo 1: Estimación de proporciones ¿ Cual es el número de niños en edad escolar que es necesario analizar para estimar la prevalencia de la dislexia ? • K: nivel de confianza de 95% =1.96 • p1: previsión del resultado = 10% • w: imprecisión (error) admisible en la estimación = 3%

18. Ejemplo 2: Y si la realidad es diferente… La imprecisión aumenta con resultados hacia el 50%

19. Ejemplo 3: Estimación de proporciones (finita) ¿ Cual es el número de niños en edad escolar que es necesario analizar para estimar la prevalencia de la dislexia ? • K: nivel de confianza de 95% =1.96 • p1 : previsión del resultado = 10% • w: imprecisión (error) admisible en la estimación = 3%

20. Ejemplo 4: Estimación de medias ¿ Cuál es el número de casos que es necesario analizar para estimar la media de la densidad en mujeres postmenopausicas (<55 años) ? • K: nivel de confianza de 95% =1.96 • : media esperada = 1050 mg/ml • σ: desviación típica se asume que es 100 mg/ml • w: imprecisión máxima aceptable es +- 25 mg/ml

21. Ejemplo 5: Estimación de OR ¿ Qué tamaño de muestra se necesitaría en cada uno de los grupos de un estudio de casos-controles para estimar el OR con un IC de 0.95 ? • : nivel de confianza de 95% =1.96 • OR esperado = 2 • p1 : proporción de expuestos en los controles = 0.30 • p2 : proporción de expuestos en los casos = 0.46 • w: imprecisión máxima aceptable es +- 0.50

22. Estimación de RR

23. Estimación de parámetros poblacionales Prevalencia de migraña en la población Promedio de las cifras de colesterol en la población infantil Riesgo relativo de padecer retinopatia en los diabéticos tipo I frente a los de tipo II Características, objetivos y diseño Contraste de hipótesis Podría un programa de vacunación reducir la mortalidad infantil en más de un 15% Es diferente la eficacia analgésica de A en relación a B Está asociada la microalbuminuria con las cifras de TA

24. Fórmula intuitiva (Variabilidad) (Tamaño del efecto) A N= K B

25. Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (1) Pigmeos 140(5) Jugadores Basket 190(5)

26. Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (2) Pigmeos 140(10) Jugadores Basket 190(10)

27. A N= K B Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (3) Fórmula intuitiva Pigmeos 140(20) Jugadores Basket 190(20)

28. El tamaño de la muestra depende de... • Las características, objetivos y diseño del estudio • La(s) variable(s) principal(es) y distribución de referencia • La magnitud del efecto del tratamiento ( ó ) a detectar • La variabilidad de la medida o imprecisión • Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis) • Los errores de Tipo I y II y el poder (,  y 1-) • La tasa de retiradas del estudio y pérdidas de seguimiento

29. Objetivos • Eficacia (superioridad/no inferioridad) y/o Seguridad y tolerabilidad • Determinación del perfil farmacocinético • Biodisponibilidad relativa /bioequivalencia / Interacción con alimentos • Búsqueda de dosis • Eficacia y/o Seguridad en determinadas poblaciones (por edades, sexos, etc.) • Dos parametros bioquímicos están asociados

30. FR: Fármaco de referencia Diseño (1) a) Paralelo randomizado

31. Diseño (2) b) Cruzado randomizado

32. Diseño (3) : Efecto diseño Diseño paralelo versus cruzado

33. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Diseño (4). Tipos de comparación entre tratamientos • Superioridad • Equivalencia E C • No-inferioridad E C C E

34. Variable principal • La hipótesis de trabajo se centra en una variable de interés que puede ser categórica o continua • El teorema central del límite permite aproximar las distribución de la proporción o de las medias de todas las muestras posibles mediante la distribución normal cuando n> 30 sujetos • En caso contrario se deben contemplar distribuciones como binomial exacta, la de Poisson, la de Student, etc

35. Procedimiento Variable Principal de eficacia Variable principal: Ejemplos • Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización • Porcentaje de pacientes que experimentan una mejoría del dolor de cabeza a las dos horas de la administración del fármaco • Valoración del dolor por el paciente mediante una Escala Analógica Visual (EAV) en mm; 0 = sin dolor, 100 = máximo dolor • Presión arterial diastólica en mm de Hg

36. La magnitud del efecto del tratamiento a detectar y variabilidad de los datos • Magnitud del efecto del tratamiento a detectar ( ó ): •  ó = E - C • donde, E es el efecto del tratamiento experimental y C es el efecto del tratamiento control o estándar • Variabilidad de los datos (variabilidad =2): • 2 = 2E + 2C • Si desconocemos la 2E, entonces 2 = 2C

37. Diferencias reales Diferencias reales diminutas Diferencias reales gandes La magnitud del efecto del tratamiento a detectar : Efecto lupa

38. Contraste de hipótesis: clases Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0 Unilateral (una cola) Ho: E - C = 0 H1: E - C > 0 ó H1: E - C < 0

39. Los errores de Tipo I, II y el poder Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0 • Error tipo I (): La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera • El valor del error tipo I ó  es igual o inferior a 0.05 (5%) • Error tipo II (): La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa • El valor del error tipo II ó  es igual o inferior a 0.20 (20%)

40. n n’ = 1 - d Tasa de pérdidas de seguimiento • La tasa de pérdidas de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio • La relación entre el tamaño de la muestra ajustado (n’) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente: donde n es el tamaño de la muestra estimado

41. C 2 Tamaño de la muestra = ()2 Tamaño de la muestra • Magnitud del efecto del tratamiento a detectar () • Variabilidad de las observaciones (2 ) • Errores Tipo I y II ( y ) • Relación: ¿Qué información se necesita para la estimación del tamaño de la muestra ? donde C es una función de  y : f(, )

42. Fórmulas : parámetros a decidir • =(E-C) es la diferencia clínicamente relevante entre tratamientos que se quiere detectar • s2 es, normalmente, desconocida y es estimada en el momento del análisis. Sin embargo, debe ser estimada antes del inicio del estudio • Los valores de  ( 0.05),  ( 0.20) y el poder (1-) ( 0.80)

43. Valores de f(, )

44. pE (1 - pE) + pC (1 - pC) n = f(, ) (pE - pC)2 Fórmulas • Comparación de medias : • Comparación proporciones : n = número de sujetos por grupo de tratamiento

45. Fórmulas : distribución normal • Tratamiento experimental: E • Tratamiento control: C • E es la verdadera media de E • es la estimación de E • c es la verdadera media de C • es la estimación de C • es una estimación de (E - C) • ~ N ((E - C), 2 2/n) • s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

46. Ejemplo 6: Comparación de medias (dist. Normal) Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9? Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0

47. pE (1 - PE) + pC (1 - PC) n = f(, ) (pE - pC)2 Fórmulas : datos binarios (porcentajes) • Tratamiento experimental: E • Tratamiento control: C • PE es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en E • En la fórmulas, pE es la estimación de PE • PC es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en C • En la fórmulas, pC es la estimación de PC • = (pE - pC) es una estimación de (PE - PC) • s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

48. pE (1 - PE) + pC (1 - PC) n = f(, ) (pE - PC)2 0.65(1 – 0.65) + 0.25 (1 – 0.25) n = 10.507 (0.65 – 0.25)2 Ejemplo 7: Comparación de proporciones Se está planteando un ensayo con estimulación eléctrica transcutánea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9? Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0

49. Ejemplo : magnitud del efecto El tamaño de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto  =E - C y 2 :

50. 26990 n’ = = 35987 pacientes 1 - 0.25 Ejemplo : Tasa de pérdidas de seguimiento Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%: