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第四章 单基因遗传病. 本章介绍 色盲患者辨不清红绿颜色，白化病患者没有黑色素产生，多指患者具有不正常的手型。引起这些不同症状的不同疾病具有相同的性质，它们都属于单基因遗传病。致病基因的性质和存在位置，决定了单基因遗传病的几种不同的遗传方式。根据系谱特点，运用系谱分析，可以推定某种单基因遗传病的遗传方式，计算后代的发病风险，从而预防单基因病患者的出生。. 第一节 系谱和系谱分析. 第二节 常染色体遗传病. 第三节 性连锁遗传病. 第四节 两种单基因病的自由组合与连锁互换. 第五节 单基因遗传病再发风险的估计. 第六节 影响单基因遗传病分析的几个问题.
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本章介绍 色盲患者辨不清红绿颜色，白化病患者没有黑色素产生，多指患者具有不正常的手型。引起这些不同症状的不同疾病具有相同的性质，它们都属于单基因遗传病。致病基因的性质和存在位置，决定了单基因遗传病的几种不同的遗传方式。根据系谱特点，运用系谱分析，可以推定某种单基因遗传病的遗传方式，计算后代的发病风险，从而预防单基因病患者的出生。 第一节 系谱和系谱分析 第二节 常染色体遗传病 第三节 性连锁遗传病 第四节 两种单基因病的自由组合与连锁互换 第五节 单基因遗传病再发风险的估计 第六节 影响单基因遗传病分析的几个问题
第一节 系谱和系谱分析 系谱分析是研究单基因遗传病的常用方法。系谱与研究者的关系，如同地图与旅行者的关系一般。认识系谱才能分析系谱，本节展示了有关系谱的知识，是后面学习的基础。
单基因遗传是指某种性状的遗传受一对等位基因控制，这种遗传方式是受孟德尔定律制约的，所以又称为孟德尔遗传。由单基因突变所致的疾病叫单基因病。根据决定某一性状或疾病的基因是在常染色体上或性染色体上，是显性还是隐性，可将人类单基因遗传分为五种主要遗传方式：单基因遗传是指某种性状的遗传受一对等位基因控制，这种遗传方式是受孟德尔定律制约的，所以又称为孟德尔遗传。由单基因突变所致的疾病叫单基因病。根据决定某一性状或疾病的基因是在常染色体上或性染色体上，是显性还是隐性，可将人类单基因遗传分为五种主要遗传方式： 常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁显性遗传、X-连锁隐性遗传和Y-连锁遗传。
在绘制系谱时，从先证者开始着手调查研究，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行回顾性分析，以便确定所发现的某—特定性状或疾病是否有遗传因素及其可能的遗传方式，从而对家系中其它成员的发病情况做出预测。在调查过程中，调查的人数越多越好，全部工作除要求信息准确外，还要注意患者的年龄、病情、死亡原因和是否近亲婚配等。在绘制系谱时，从先证者开始着手调查研究，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行回顾性分析，以便确定所发现的某—特定性状或疾病是否有遗传因素及其可能的遗传方式，从而对家系中其它成员的发病情况做出预测。在调查过程中，调查的人数越多越好，全部工作除要求信息准确外，还要注意患者的年龄、病情、死亡原因和是否近亲婚配等。
一、常染色体显性遗传病 控制一种遗传性状的显性基因位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传（AD），由这种致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传病。 (一)患者的基因型 患者的基因型有两种，显性纯合体和杂合体，但临床上所见到的患者大多数为杂合体。因为致病基因是由正常基因突变而来的，而突变是稀有事件，所以一个人同时从父母获得同一种致病基因的可能性是很小的，也就是说，只有父母都是患者时，才有可能生出纯合体患者，而这样的婚配方式非常少见。
（二）典型系谱特点AD典型系谱 常染色体显性遗传的典型系谱特点：（1）患者的双亲中往往有一个是患者，且大多为杂合体；（2）患者的同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等；（3）患者的每个子女都有1/2的发病风险，故系谱中可看到本病的连续遗传现象；（4）双亲无病时，子女—般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例。
（三）几种不同形式 由于各种复杂的原因，杂合体可能出现不同的表现形式，因此将常染色体显性遗传也分为相应的几种不同形式，主要包括： 1.完全显性 完全显性是指杂合子患者表现出与显性纯合子患者完全相同的表型。齿质形成不全症可作为该类型的一个实例。患者的牙齿有明显的缺陷，牙齿上往往出现灰色或蓝色的乳光，牙齿容易被磨损。 如果用B表示致病基因，则b表示正常的等位基因，临床上大都是杂合体患者与正常人婚配，后代将有1/2的几率是患者,1/2的几率是正常人。
2.不完全显性 • 不完全显性也称为半显性，它是指杂合体的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。由于在杂合体中隐性基因的作用也有一定程度的表达，所以在不完全显性遗传病中，杂合体常为轻型患者，纯合体为重型患者。如β-地中海贫血，是由于血红蛋白中β链合成障碍引起的溶血性贫血。假如用βTh表示致病基因，βth表示正常基因，显性纯合体βThβTh不能或只能合成很少量的β链，因此患儿在出生后几个月内便出现严重的进行性贫血，形成重型患者；杂合体βThβth，由于血红蛋白β链的合成部分受到抑制，所以临床症状较轻，只有轻度贫血，甚至可代偿而无症状，因而形成轻型患者。当两个轻型β-地中海贫血患者婚配时，子代中重型患者：轻型患者：正常人将呈现1:2:1的比例。
一个软骨发育不全症患者与正常人婚配，每生一个孩子有1/2的可能性是软骨发育不全性侏儒患者(Aa)，1／2的可能性是正常人(aa)。 如果两个软骨发育不全症患者婚配，后代约1／4的可能性为正常人(aa)，2／4的可能性为杂合体患者(Aa)，1／4的可能性为纯合体患者(AA)，后者将于胚胎期死亡或早期夭折。
上图是一个多指的系谱，Ⅲ2一定是杂合体患者, 其父母表型均正常，那么Ⅲ2的致病基因到底来自父亲还是来自母亲? 从系谱特点可知，Ⅲ2的致病基因是来自父亲(Ⅱ3)，这可从Ⅲ2的二伯父为多指患者得到旁证。Ⅱ3带有的致病基因由于某种原因未能得到表达，所以未发病。但该基因有1/2的可能性向下一代传递，下一代在适宜的条件下又可表现出多指症状。
外显率与表现度 • 显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率来衡量。外显率是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的百分率。例如，在10名杂合体Aa中，只有8名形成了与基因A相应的性状，就认为A的外显率为80％。完全不表达的杂合体，称为钝挫型。钝挫型的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。 有些杂合体，显性基因的作用虽然都表现出相应的性状，但在不同的个体间，同种遗传病表现出的轻重程度有所不同，如多指(趾)症，就有多指(趾)数目不一、多出指(趾)的长短不等的现象。这种杂合体因某种原因而导致个体间表现程度的差异，一般用表现度来表示。 外显率与表现度是两个不同的概念，前者是说明基因表达与否，是群体概念。后者是说明基因的作用都表达，但表达的程度不同，是个体概念。
不规则显性产生的原因 • 不规则显性产生的原因还不十分清楚，不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响，可能是引起不规则显性的重要原因。影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存在着修饰基因。有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因所决定的性状表达完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达或表达不完全。此外，各种影响性状发育的环境因素也能作为一种修饰因子影响主基因的表达，从而起到修饰的作用。
4.共显性 • 共显性是指一对等位基因之间，彼此没有显性和隐性的区别，在杂合状态下，两种基因的作用都完全表现出来。人类ABO血型中AB血型的遗传就属于共显性遗传。ABO血型决定于一组复等位基因。所谓复等位基因是指在群体中一对同源染色体的某一特定位点有三种或三种以上的基因。对每个人来讲，只能具有其中任何两个基因。
根据孟德尔分离定律的原理，已知双亲的血型可以估计子女中可能出现什么血型或不可能出现什么血型；已知双亲一方和孩子的血型就可以判断双亲另一方可能是什么血型或不可能是什么血型。这在法医学的亲子鉴定上有一定作用。根据孟德尔分离定律的原理，已知双亲的血型可以估计子女中可能出现什么血型或不可能出现什么血型；已知双亲一方和孩子的血型就可以判断双亲另一方可能是什么血型或不可能是什么血型。这在法医学的亲子鉴定上有一定作用。
5.延迟显性 • 延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。慢性进行性舞蹈病就是一种延迟显性遗传的疾病，致病基因位于4号染色体上。 杂合体在青春期无任何临床表现，常于40岁以后发病，多数以舞蹈动作为首发症状。开始不自主运动较轻，以后症状不断进展。杂合子患者的后代都有1/2的发病风险，对于未患病的个体，并不能确定其没有致病基因，可能还没到发病年龄。如系谱中Ⅲ1、Ⅲ2、 Ⅲ4、Ⅲ5。（见下图）
家族性多发性结肠息肉也是延迟显性遗传病。 该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴粘液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。（结肠息肉系谱见右图）
由以上病例可以看出，对某些显性致病基因所决定的相应性状，年龄可作为一种修饰因子，使显性致病基因所控制的性状出现延迟表达。由以上病例可以看出，对某些显性致病基因所决定的相应性状，年龄可作为一种修饰因子，使显性致病基因所控制的性状出现延迟表达。
二、常染色体隐性遗传病 控制一种遗传性状的隐性基因位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体隐性遗传(AR)。由这种致病基因引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。 • （一）患者的基因型当个体处于杂合状态时,由于有显性基因的存在，致病基因的作用不能表现，所以杂合子不发病。这种表型正常但带有致病基因的杂合子称为携带者。只有当隐性基因处于纯合状态时，隐性基因所控制的性状才能表现出来。因此临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者，往往是两个携带者婚配所生的子女。
常染色体隐性遗传病的典型系谱有如下特点： • （1）患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的携带者; • （2）患者的同胞中约有1/4的个体患病，且男女发病机会均等； • （3）患者的子女中一般无患儿，所以系谱中往往看不到连续遗传现象，常为散发性的 • （4）近亲婚配比非近亲婚配后代的发病率高。这是由于近亲之间可能从共同的祖先传来某一相同的基因，所以他们的基因相同的可能性较一般人要高。 临床上常见的常染色体隐性遗传病有：白化病、先天性聋哑、高度近视、苯丙酮尿症、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰形细胞贫血病等。由于常染色体隐性遗传病具有散发性，在小家系中有时看不到准确的发病比例，如果将相同婚配类型的小家系合并起来分析，就会看到近似的发病比例。
（四）近亲婚配的危害 • 医学遗传学上通常将3-4代内有共同祖先的一些个体称为近亲。近亲婚配的危害主要是子女中患病风险比非近亲婚配高，这是由于近亲婚配后代基因纯合的几率比随机婚配高。 父母和子女之间以及同胞之间，任何一个基因相同的可能性为1/2，称为一级亲属；一个人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之间，基因相同的可能性为1/4，称为二级亲属；表兄妹或堂兄妹之间基因相同的可能性为1/8，称为三级亲属；依次类推。 如果某种常染色体隐性遗传病，在群体中携带者的频率为1/50，随机婚配出生患儿的风险为1/50×1/50×1/4＝1/10000，表亲婚配出生患儿的风险为1/50×1/8×1/4＝1/1600，二者相差6.25倍。如果群体中携带者的频率为1/500，二者相差60多倍，因此近亲婚配会增加群体中隐性遗传病的发病率。而且常染色体隐性遗传病愈少见，近亲婚配的危害愈大。
控制一种性状或遗传病的基因位于性染色体上，那么这些基因将随着性染色体的行为而传递，这种遗传方式为性连锁遗传。控制一种性状或遗传病的基因位于性染色体上，那么这些基因将随着性染色体的行为而传递，这种遗传方式为性连锁遗传。 • （一）患者的性别差异由于致病基因是显性，不论男性和女性只要在X染色体上有一个致病基因就会发病。女性细胞中有两条X染色体，男性细胞中只有一条X染色体，女性获得致病基因的机会比男性多1倍，因此群体中女性患者多于男性患者。 在X连锁显性遗传中，通常纯合体女性患者和男性患者病情较重，而杂合体女性患者病情较轻，这是因为杂合体女性患者中正常等位基因可进行功能补偿。由于出现纯合型女性患者的概率较小，女性患者一般都是杂合体，所以女性患者的病情一般比男性患者为轻。 一、X连锁显性遗传 控制一种遗传性状的显性基因位于X染色体上，其遗传方式称为X连锁显性遗传(XD)，由这种致病基因引起的疾病称为X连锁显性遗传病。
（二）病例 • 抗维生素D性佝偻病是X连锁显性遗传病，它与一般佝偻病不同，其发病原因是由于肾小管对磷的重吸收能力和小肠对钙、磷的吸收能力均不健全，造成尿磷增加，血磷降低，使患者的骨质钙化不全而引起佝偻病。患儿可有O形腿、X形腿、鸡胸等骨骼发育畸形和生长缓慢等症状。治疗这种佝偻病时，采用普通剂量的维生素D和晒太阳均难有疗效，必须使用大剂量的维生素D和磷酸盐才能收到治疗效果，所以人们通常称之为抗维生素D性佝偻病。 抗VD佝偻病的婚配 如果用A表示抗维生素D性佝偻病的致病基因，a表示相应的正常等位基因，本病男性患者与正常女性婚配，女儿都患病，儿子都正常。 女性杂合子患者与正常男性婚配，儿女各有1/2的发病风险。
（三）典型系谱特点 • X连锁显性遗传病的典型系谱有如下特点：（1）人群中女性患者多于男性患者，前者病情较轻；（2）患者的双亲中往往有一个是该病患者，系谱中常可见到连续传递的现象；（3）男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；（4）女性患者(杂合体)的儿子、女儿发病风险各为1/2。
二、X连锁隐性遗传 控制一种遗传性状的隐性基因位于X染色体上，其遗传方式称为X连锁隐性遗传(XR)，由这种致病基因引起的疾病叫做X连锁隐性遗传病。 • (一)患者的性别差异女性细胞中有两条X染色体，在只有一个X连锁隐性致病基因的情况下，她只是携带者，并不患病，只有隐性基因纯合时才患病。男性细胞中只有1条X染色体，而Y染色体缺少相应的等位基因，所以叫半合子，男性只要X染色体上有隐性致病基因就会患病。因此，人群中男性患者多于女性患者。
（二）病例 • 人类的红绿色盲是X连锁隐性遗传的典型病例，患者不能正确区分红色和绿色，这是由于X染色体上有两个紧密相连的隐性红色盲基因和绿色盲基因，一般将它们综合在一起来考虑，总称红绿色盲基因。在中国人中男性色盲发病率为7%,女性色盲发病率为(0.07)2＝0.49％。 如果用b代表红绿色盲的致病基因，则B代表相应的正常等位基因。如果男性色盲与正常女性婚配，儿子都正常，女儿都是携带者。 女性色盲基因携带者与男性患者婚配，后代中女儿将有1/2的几率发病，1/2的几率为携带者；儿子将有1/2的几率发病，1/2的几率正常。 女性色盲基因携带者与正常男性婚配，后代中儿子将有1/2的几率发病，女儿都不发病，但有1/2的几率为携带者。 除红绿色盲外，血友病A也是一种典型的X连锁隐性遗传病。血友病A是一种出血性疾病，患者血浆中缺少抗血友病球蛋白(AHG)或称Ⅷ因子，因而不能使凝血酶原变成凝血酶，使凝血发生障碍。患者的皮肤、肌肉内反复出血，形成瘀斑，下肢各关节的关节腔内出血，可使关节呈强直状态，颅内出血可导致死亡。
（三）典型系谱特点 • X连锁隐性遗传的系谱特点：（1）人群中男性患者远多于女性患者，系谱中往往只有男性患者；（2）双亲无病时，女儿不会发病，儿子可能发病，其致病基因来自携带者母亲；（3）患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙中常可见到本病患者。 从上述例子可见，在X连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲获得，将来也只能传给女儿，不存在从男性向男性的传递，这称为交叉遗传。
三、Y连锁遗传 如果决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，这些基因将随Y染色体进行传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传。因为只有男性才具有Y染色体，所以在Y连锁遗传中，有关基因只能由男性向男性传递，父传子，子传孙，又称为全男性遗传。女性因为没有Y染色体，既不传递有关基因，也不出现相应的遗传性状或遗传病。
人类两种单基因性状或疾病的遗传现象是普遍存在的，当一个家系中同时存在两种单基因遗传病时，预期他们的传递规律，关键问题是考虑控制他们的基因是否位于同一对染色体上，由此可分出两种情况：人类两种单基因性状或疾病的遗传现象是普遍存在的，当一个家系中同时存在两种单基因遗传病时，预期他们的传递规律，关键问题是考虑控制他们的基因是否位于同一对染色体上，由此可分出两种情况： • 在临床上，一个家系如果出现两种单基因病患者，而两种单基因病的致病基因位于不同对的染色体上，它们按自由组合律独立传递。并指是常染色体显性遗传病，致病基因用A表示，白化病是常染色体隐性遗传病，致病基因用b表示。已知这两种致病基因位于不同对的染色体上。如丈夫并指，妻子正常，婚后生了一个白化病的患儿，这对夫妇若再生第二胎，其子女发病情况如何？ 一 、两种单基因病的自由组合
二、两种单基因病的连锁与互换 当两种单基因病的致病基因位于同一对染色体上时，按照遗传的连锁互换定律传递，而子代中重组类型的比率要由交换率来决定。如控制红绿色盲和甲型血友病的基因都位于X染色体上，而且均为隐性基因，其交换率是10％。假设父亲是红绿色盲，母亲表型正常，已生出一个女儿是红绿色盲，一个儿子是甲型血友病，试问他们再生孩子的情况如何? • 现以b代表红绿色盲基因，h代表甲型血友病的基因。由于女儿为红绿色盲患者，所以母亲必然是该病基因的携带者；从其儿子患甲型血友病来看，母亲也必然是该病基因的携带者；从父亲只表现为红绿色盲来分析，色盲基因和甲型血友病基因分别位于两条X染色体上。由于交换率为10％，母亲可形成四种不同比例的生殖细胞，父亲形成两种。他们的子女情况为：
本节介绍 “未来的宝宝健康吗？”对于带有致病基因的家庭来说，这是最被关心的问题。本节针对不同类型的单基因遗传病，就将来子女发病的可能性进行了估计。
根据单基因遗传病的系谱特点可对遗传病作出发病风险的估计，从而实现优生优育，降低群体中致病基因的频率。发病风险也叫再发风险，是指病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率，一般用百分数(％)或比例(1/2、1/4……)来表示。根据单基因遗传病的系谱特点可对遗传病作出发病风险的估计，从而实现优生优育，降低群体中致病基因的频率。发病风险也叫再发风险，是指病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率，一般用百分数(％)或比例(1/2、1/4……)来表示。 • 临床上常见的常染色体显性遗传病患者绝大多数为杂合体，所以夫妇一方患病时，每胎发病风险是1/2；夫妇双方都是杂合体患者时，子女发病风险为3/4；患者正常同胞(除外显不全和延迟显性外)的子女一般不会患病。 一、常染色体显性遗传病
视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，常表现为不规则显性，外显率为70％。视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，常表现为不规则显性，外显率为70％。 • 系谱中，Ⅱ3表型正常，婚后生了一个患病的女儿，说明她一定是致病基因携带者，她再生孩子的患病风险为1/2×70％＝35％，系谱中所有患者生患儿的风险也是1/2×70％＝35％。如果系谱中正常同胞的基因型不能肯定，他们婚后生患儿的风险要用逆概率定律进行估计。
二、常染色体隐性遗传病 • 常染色体隐性遗传病患者的基因型一定是隐性纯合子，其父母往往是表型正常的携带者，因此他们再生子女的发病风险是1/4； 如果一方为患者，另一方为携带者时，子代发病风险为1/2； 如果一方为患者，另一方为完全正常的个体，后代不会出现患者，但都是携带者。 高度近视系谱发病几率
常染色体隐性遗传病还表现出近亲婚配子女发病率明显增高的特点。高度近视为常染色体隐性遗传病，下列系谱中, Ⅲ1、Ⅲ2是姑表兄妹结婚，现来咨询，婚后生患儿的几率为多大? • 系谱中Ⅱ5是患者，则其正常同胞Ⅱ2、Ⅱ3各有2/3的可能性为携带者，若Ⅱ2、Ⅱ3的配偶Ⅱ1、Ⅱ4均为正常(不携带致病基因)，那么Ⅲ1、Ⅲ2是携带者的几率为2/3×1/2＝1/3，他们婚后生患儿的风险为1/3×1/3×1/4＝1/36。假如高度近视在人群中携带者的频率为1/70，Ⅲ1、Ⅲ2都分别随机婚配，后代发病风险将大大降低，均为：1/3×1/70×1/4＝1/840。如果Ⅱ6随机婚配，后代发病风险为：2/3×1/70×1/4＝1/420。
三、X连锁显性遗传病 • 当父亲是患者，母亲正常时，其儿子全部正常，女儿全部患病； 当母亲为杂合体患者，父亲正常时，其子女各有1／2的发病风险。
