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结直肠癌靶向治疗

结直肠癌靶向治疗. 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达. 内容. 结直肠癌治疗进展 结直肠癌 靶向治疗 伊立替康＋爱必妥一线治疗 mCRC 病例介绍. 一、结直肠癌治疗进展. 1980. 1985. 1990. 1995. 2000. 2005. 5-FU. 伊立替康. 卡培他滨. 奥沙利铂. 西妥昔单抗. 贝伐单抗. 靶向治疗. 帕尼单抗. 治疗理念. 姑息性化疗. 辅助化疗. 新辅助化疗. 结直肠癌分期与生存. * Surgery alone; † Adjuvant therapy.

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结直肠癌靶向治疗

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  1. 结直肠癌靶向治疗 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达

  2. 内容 结直肠癌治疗进展 结直肠癌靶向治疗 伊立替康＋爱必妥一线治疗mCRC 病例介绍

  3. 一、结直肠癌治疗进展 1980 1985 1990 1995 2000 2005 5-FU 伊立替康 卡培他滨 奥沙利铂 西妥昔单抗 贝伐单抗 靶向治疗 帕尼单抗 治疗理念 姑息性化疗 辅助化疗 新辅助化疗

  4. 结直肠癌分期与生存 * Surgery alone;†Adjuvant therapy. NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Guidelines for Treatment of Cancer by Site: Colon Cancer. v.1.2007; Rectal Cancer. v.1.2007. Jenkintown, PA: NCCN: 2007. SEER Program (www.seer.cancer.gov) SEER*Stat Database: Incidence. Released April 2005.

  5. 二、结直肠癌的靶向治疗 什么是靶向治疗？ 药物直接作用于肿瘤细胞上影响其生长和增殖的特异性靶点 仅对某些特定患者有效 与传统的细胞毒药物不同

  6. Bevacizumab(Avastin) - 抗血管内皮生长因子(VEGF)受体单克隆抗体(人源化) - Gentech/Roche Cetuximab (Erbitux, IMC-C225 ) - 抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(人/鼠嵌合) - BMS 帕尼单抗 CRC靶向治疗新药

  7. III期临床研究IFL ± Bevacizumab一线治疗 mCRC

  8. IFL ± Bevacizumab 一线治疗 mCRC n=411 IFL + 安慰剂 PD • 既往未接受过治疗的mCRC患者 • ECOG PS 0-1 N=923 n=402 IFL + bevacizumab5 mg/kg q2w PD†+Bev RANDOMIZATION n=110 5-FU/LV + bevacizumab*5 mg/kg q2w PD† • 主要研究终点：OS • 次要研究终点： PFS, ORR, and DOR *中期分析确定IFL + bevacizumab 的安全性后，第三组试验终止； † 进展后，可联合bevacizumab 与二线方案继续治疗。 Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335.

  9. IFL/Bev 一线治疗 mCRC——PFS Hazard ratio: 0.54, P < 0.001 100 100 IFL + BevIFL + 安慰剂 IFL + BevIFL + 安慰剂 80 80 6个月PFS比例 : 73% vs 53% 60 60 mPFS: 10.6 个月vs 6.2 个月 Patients, % Patients, % 40 1年PFS比例: 40% vs 21% 40 20 20 6.2 10.6 0 0 0 10 20 30 0 10 20 30 无进展生存(PFS, months) 无进展生存(PFS, months) Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335.

  10. IFL/Bev 一线治疗 mCRC——OS Hazard ratio: 0.66, P < 0.001 IFL + BevIFL +安慰剂 mOS: 20.3 months vs 15.6 months 100 100 IFL + BevIFL +安慰剂 1年生存率: 78% vs 63% 80 80 60 60 Patients, % Patients, % 2年生存率: 42% vs 29% mOS 40 40 20 20 15.6 20.3 0 0 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 中位总生存(OS, months) 中位总生存(OS, months)

  11. BICC-C研究——首次全面比较了伊立替康联合5-FU类药物一线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性BICC-C研究——首次全面比较了伊立替康联合5-FU类药物一线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性

  12. 第一阶段 • FOLFIRI 伊立替康: 180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m2 over 2 h (D1) 5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1) 5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) q2wks • mIFL 伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) 5-FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8) LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wks • CapeIRI 伊立替康: 250 mg/m2 (D1) 卡培他滨: 1000 mg/m2 bid (D1-14) q3wks

  13. BICC-C第2阶段试验: 不同治疗方案 FOLFIRI 伊立替康: 180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m2 over 2 h (D1) 5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1) 5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) q2wks 随 机 分 组 随 机 分 组 Celecoxib 400 mg bid + 5 mg/kg 贝伐单抗 q2wks 既往未接受治疗的mCRC患者 N = 117 5/04–12/04 mIFL 伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) 5-FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8) LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wks Placebo + 7.5 mg/kg 贝伐单抗 q3wks CapeIRI 伊立替康: 250 mg/m2 (D1) 卡培他滨: 1000 mg/m2 bid (D1-14) q3wks Stratification: Age, PS, Low-dose aspirin use Fuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90.

  14. BICC-C 第2阶段: PFS-截至5/1/07 ITT Population 1 0.9 0.8 0.7 0.6 Proportion of Subjects Who Did Not Progress 0.5 0.4 0.3 FOLFIRI + Bev mIFL + Bev 0.2 0.1 0 8.3 11.2 0 10 20 30 疾病发生进展时间 (TTP, months) Fuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90.

  15. BICC-C 第2阶段: mOS——2008年 ITT Population 1 0.9 0.8 0.7 0.6 Proportion of Subjects Who Survived 0.5 0.4 0.3 FOLFIRI + Bevacizumab mIFL + Bevacizumab 0.2 0.1 0 19.22 0 10 20 40 30 生存时间 (months) Fuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90.

  16. 结论 在采用以伊立替康为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌患者时，应该首选静脉输注FU的给药方式。

  17. I/II期临床试验：爱必妥＋伊立替康一线治疗mCRCI/II期临床试验：爱必妥＋伊立替康一线治疗mCRC 1Rosenberg et al. ASCO 2002:Abstr 536; 2 Rougier et al, ASCO 2004:Abstr 3513; 3Folprecht et al. Ann Oncol 2006;17:450-456

  18. I/II期临床试验：爱必妥＋伊立替康一线治疗mCRCI/II期临床试验：爱必妥＋伊立替康一线治疗mCRC 1Rosenberg et al. ASCO 2002:Abstr 536; 2 Rougier et al, ASCO 2004:Abstr 3513; 3Folprecht et al. Ann Oncol 2006;17:450-456

  19. I/II期临床试验： 不可手术的肝转移患者应用Cetuximab a10 patients no confirmation of response because secondary resection of metastases. Rosenberg, et al. Proc ASCO 2002;20 [Abstract No. 536]; Peeters M, et al. Eur J Cancer Supp l2005;3:188 [Abstr 664]; Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005; Cervantes A,et al Eur J Cancer Suppl 2005;3:181 [Abstr. 642].

  20. CRYSTAL研究

  21. CRYSTAL: 研究设计 Stratification factors: • Regions • ECOG PS Populations • n=1217，随机分组 • 安全可评估病例： n=1202 • 入组病例: n=1198 Cetuximab + FOLFIRI Cetuximab IV 400 mg/m2 d1, 随后250 mg/m2 qw+ irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 IV + 2400 mg/m2 ivgtt 46h) + FA q2w 表达EGFR的mCRC患者 R FOLFIRI irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 IV + 2400 mg/m2 ivgtt 46h) + FA q2w

  22. CRYSTAL – 有效性 Cetuximab + FOLFIRI (n = 599)FOLFIRI (n = 599) Cetuximab + FOLFIRI (n = 122)FOLFIRI (n = 134) 1.0 1.0 0.9 0.9 HR = 0.851; 95% CI, 0.726-0.998 Stratified log-rank P = .0479 HR = 0.637; 95% CI, 0.432-0.941 Stratified log-rank P = .023 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 11.4 mo 8.9 mo 0.5 0.5 PFS Estimate PFS Estimate 8.0 mo 9.2 mo 1年PFS比率23% vs 34% 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 PFS (mo) PFS (mo) 主要研究终点（PFS） 所有有效病例 主要研究终点（PFS） 亚组：仅肝转移 Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007. Abstract 4000.

  23. CRYSTAL:安全性: Grade 3/4 不良反应 a未发生 4 级痤疮样皮疹 Magnesium levels were measured in only 20% of the patients (0.2% vs. 1.8%)

  24. 抗EGFR 治疗的不良反应——痤疮样皮疹

  25. CRYSTAL 试验结论: • CRYSTAL主要研究结论： cetuximab＋FOLFIRI 一线治疗mCRC可显著延长PFS，与FOLFIRI组比较， cetuximab＋FOLFIRI组疾病进展风险降低 15% • cetuximab＋FOLFIRI :更高的客观有效率(p=0.0038) ； 初始不能手术的R0切除率提高3倍(p=0.0034) • 仅有肝转移患者使用cetuximab＋FOLFIRI 有更好的PFS获益 • 皮疹反应与疗效显著相关 • 可耐受

  26. EGFR通路与KRAS突变

  27. 约30～40%CRC患者为突变型 EGFR通路与KRAS突变 Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25:3230-3237 2007

  28. EGFR通路与KRAS突变 KRAS基因突变是早期事件，CRC 患者约 30%～50%发生突变 KRAS基因突变型有效率与生存获益均不如KRAS野生型 化疗药物联用时， KRAS基因突变是否有同样的影响？ CORE Mendelsohn J, et al. Oncogene. 2000;19:6550-6565; Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237; Lievre A et al Cancer Res 2006. Amado RG, et al. J Clin Oncol.2008;26(10):1626-1634.

  29. KRAS 可评估人群 1198例(ITT) 587 例：检测 KRAS 状态 540 (45%) 例: KRAS 状态可评估 348 (64.4%) KRAS 野生型（WT） 192 (35.6%) KRAS 突变型（mutant） Group A: 172 (49.4%) Group B: 176 (50.6%) Group A: 105 (54.7%) Group B: 87 (45.3%) 171 subjects with events (49.1%) 101 subjects with events (52.6%) Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI Van Cutsem et al Abst. # 2; ASCO 2008

  30. CRYSTAL － KRAS基因状态与 PFS Cetuximab + FOLFIRI HR=0.63; p=0.007mPFS 野生型 (n=172): 9.9 monthsmPFS突变型 (n=105): 7.6 months FOLFIRI HR=0.97; p=0.87 mPFS 野生型 (n=176): 8.7 monthsmPFS 突变型 (n=87): 8.1 months 1.0 1.0 0.9 0.9 Cetuximab +FOLFIRI 野生型 0.8 0.8 0.7 0.7 Cetuximab +FOLFIRI 突变型 0.6 0.6 FOLFIRI 野生型 Progression-free survival estimate 0.5 0.5 FOLFIRI 突变型 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 2 4 6 8 10 16 12 14 0 2 4 6 8 10 16 12 14 Months Months Van Cutsem et al: ASCO 2008

  31. CRYSTAL － KRAS基因状态与 PFS 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 KRAS突变型 KRAS野生型 PFS 1 year: 25% vs 43 % B:FOLFIRI A:Cetuximab+FOLFIRI Kaplan-Meier Estimate0 Kaplan-Meier Estimate B:FOLFIRI A:Cetuximab+FOLFIRI 0 0 0 2 2 2 4 4 4 6 6 6 8 10 10 10 12 12 12 14 16 0 Progression-free time (months) Progression-free time (months) P = 0.017 P = 0.47 KRAS wt HR=0.68 mPFSCetuximab+ FOLFIRI : 9.9 mo mPFS FOLFIRI: 8.7 mo KRAS mt HR=1.07 mPFS Cetuximab+ FOLFIRI : 7.6 mo mPFS FOLFIRI: 8.1 mo E. Van Cutsem et al., ASCO 2008, A 2

  32. KRas Crystal临床疗效总结 Van Cutsem et al: ASCO 2008 aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test

  33. Cetuximab + CT KRAS野生型 1.0 CRYSTAL - KRAS wild-type: HR=0.68 0.9 0.8 进展风险降低32% 0.7 0.6 PFS estimate 0.5 0.4 0.3 CRYSTAL (n=540) OPUS1(n=233) 0.2 p=0.017 0.1 0.0 70 61 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 59 Months 60 1.0 OPUS - KRAS wild-type: HR=0.57 43 50 0.9 37 进展风险降低43% 0.8 40 0.7 Response rate (%) 0.6 30 0.5 PFS estimate 0.4 20 0.3 0.2 10 p=0.016 0.1 0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 FOLFIRI Cetuximab + FOLFIRI FOLFOX Cetuximab + FOLF0X Months 1Bokemeyer C et al, Abst # 4000; Proc. ASCO 2008

  34. 接受抗EGFR 治疗适合人群预测? • KRAS状态可作为预测因素 • 目前， KRAS 突变型在抗EGFR+化疗联合应用中对PFS具负面影响 FOLFIRI (CRYSTAL); FOLFOX (OPUS) • 实验室检查结果支持时，考虑抗EGFR治疗 • 结论: • 避免不必要的药物治疗 • 减轻不必要的经济负担

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  37. KRAS突变状态与 含帕尼单抗方案疗效相关 • 帕尼单抗目前被批准单药用于标准化疗失败后的转移性结直肠癌。两项2期临床研究（20060314和PRECEPT）分别探讨了KRAS基因突变状态与帕尼单抗+FOLFIRI一线、二线治疗转移性结直肠癌疗效间的关系。 • 20060314研究纳入142例初治化疗的转移性结直肠癌患者。结果显示，40%的患者存在KRAS基因突变，帕尼单抗+FOLFIRI一线治疗的总有效率为44%，其中KRAS野生型患者为47%，突变型患者为29%。

  38. KRAS突变状态与 含帕尼单抗方案疗效相关 • PRECEPT研究纳入109例以5-FU或奥沙利铂为基础方案联合贝伐单抗治疗失败的转移性结直肠癌患者。结果显示，41%的患者存在KRAS基因突变，帕尼单抗+FOLFIRI二线治疗的总有效率为22%，其中KRAS基因野生型患者为25%，突变型患者为16%。OS则分别为50周和31周。 • 以上两项研究均显示：KRAS基因的突变状态与帕尼单抗+FOLFIRI方案疗效之间存在相关性。其中KRAS基因野生型患者对化疗更敏感、生存获益更多，但KRAS基因突变状态与治疗毒性无关。

  39. 结 论 靶向药物联合标准的化疗方案提高了转移性结直肠癌患者的PFS、DCR Bevacizumab与Cetuximab作为晚期结直肠癌的选择，KRAS野生型是选择的依据 靶向药物＋标准的化疗方案：使KRAS野生型结直肠癌肝转移患者的肝转移瘤切除率显著提高，提高治疗有效率 靶向药物在结直肠癌治疗中疗效肯定

  40. 病例介绍 • 患者男性，52岁 • 2005-11-20诊断为乙状结肠癌，行结肠癌根治术， • 术后病理为乙状结肠腺癌Ⅱ级，侵犯肠壁全层并浸润 • 肠旁脂肪组织，淋巴结6/19（+）。分期为pT4N2M0 ⅢB期 • 2005-12-5 至2006-5-23, 病人接受XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案辅助化疗8 程，此后定期随访

  41. 病例介绍 • 2008-5-7 疾病进展，CT发现多发肝转移，1.2-8.0cm，CEA 141ng/ml。PS=1，实验室检查基本正常

  42. 一线选择化疗方案： FOLFIRI FOLFOXIRI FOLFOX/FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOX/FOLFIRI + Cetuximab 其他方案 病例介绍

  43. 2008-5-14 至2008-6-26, 病人接受2 程XELIRI +8周C225 (首周400mg/m2, 后每周250mg/m2）（西妥昔单抗400 mg/m2第一周，250 mg/m2第二周起，每周一次；伊立替康250 mg/m2 d1+卡培他滨850mg/m2 bid d1-d14， 每三周重复） 2程化疗后CEA降至7.9ng/ml。治疗过程中出现2度皮疹、1度腹泻和2度中性粒细胞下降。 2008-6-26复查CT，疗效评价为PR，肝转移瘤明显缩小 病例介绍

  44. 病例介绍 治疗前 治疗后

  45. 病例介绍 • 外科重新评估，建议行肝转移瘤手术切除，于2008-7-20行肝转移瘤手术切除 • 手术切除后因经济原因，未能继续Cetuximab治疗。术后XELIRI方案化疗4程，2个月后肝转移瘤复发。 • 改用FOLFOX方案二线化疗至2009年2月，肿瘤再次进展，患者拒绝继续治疗

  46. 小结 • 在采用以伊立替康为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌患者时，应该首选静脉输注FU的给药方式。 • 靶向药物联合标准的化疗方案可提高转移性结直肠癌患者的PFS • Bevacizumab与Cetuximab作为晚期结直肠癌的选择，KRAS野生型是选择的依据 • 靶向药物在结直肠癌治疗中疗效肯定

  47. 谢谢!

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