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RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA

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Presentation Transcript

  1. RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA Recettori per le citochine Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina, ecc. Bloccanti dei recettori Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi) Anticorpi monoclonali* Contro fattori di crescita, contro Ag cellulari, contro interleuchine, integrine, ecc. (bevacizumab, infliximab, natalizumab, rituximab, ustekinumab, trastuzumab, etanercept, ecc.) * Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica DNA ricombinante).

  2. Farmaci che interferiscono con le citochine formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina-ciclofillina A Tacrolimus-FKPB inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina  inibizione attivazione del fattore di trascrizione  inibizione migrazione nel nucleo  inibizione della produzione IL2

  3. Farmaci che interferiscono con le citochine formano complessi IMMUNOSOPPRESSORI Sirolimus / Everolimus – FKPB  lega e inibisce attivazione  mTOR  inibizione varie chinasi  inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2

  4. Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico) inosina monofosfato deidrogenasi - sintesi de novo purine proliferazione linfociti T e B - -

  5. Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Azatioprina (antipurinico) diminuzione della proliferazione dei linfociti T e B

  6. Farmaci che interferiscono con le citochine Immunosoppressori Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine, ecc.)

  7. Antimetaboliti Immunosoppressori Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) sintesi de novo delle purine proliferazione linfociti T e B - - Leflunomide (profarmaco dellamalonitrilamide) * sintesi de novo delle pirimidine - - proliferazione linfociti T e B * Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita

  8. Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti Tipo Sito Agonista Antagonista nucleo nucleo citoplasma nucleo nucleo nucleo citoplasma citoplasma estradiolo testosterone progesterone tiroxina aldosterone cortisolo tamoxifene ciproterone mefepristone spironolattone Estrogenici Androgenici Progestinici Ormoni tiroidei Vitamina D Acido retinoico Mineralcorticoidi Glicocorticoidi nucleo tiazolidinedioni PPAR

  9. Recettori intracellulari Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)* continua Ligando endogeno Tipo Sito Funzione Agonista acidi grassi fibrati 1, tesaglitazar a metabolismo lipidico e lipoproteico nucleo (fegato, muscolo, grasso bruno) g nucleo (grasso bianco) tiazolidinedioni 2 (rosiglitazone pioglitazone tesaglitazar) differenziazione cellulare, adipogenesi, funzione dell’insulina acidi grassi *tre isoforme (a,b,g) a diversa distribuzione cellulare; 1 >lipoproteinlipasi, < trigliceridi, > HDL; 2 < FFA circolanti, < citochine infiammatorie, < insulino-resistenza, > adiponectina

  10. Diffusione semplice secondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico Pompe e trasportatori Diffusione facilitata secondo gradiente di concentrazione mediante proteine trasportatrici Trasporto attivo contro gradiente con consumo di energia UNIPORTO SINPORTO ANTIPORTO

  11. Na+/K+ATPasi Ubiquitaria(a livello renale ed intestinale; distribuzione asimmetrica: membrana basale dell’epitelio) Funzione antiporto Bersaglio dei glicosidi cardioattivi Aldosterone(aumenta la trascrizione del gene che codifica per questa pompa a livello renale) Funzione Regola il contenuto di acqua e il trasporto dei soluti Mantiene i gradienti ionici Lega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazione induce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosfori- lazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recu- pero di potassio

  12. CA2+ATPasi • Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico Funzione Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATP Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)

  13. Scambiatori Na+/CA2+ • E’ presente in tutti i tessuti eccitabili Funzione Scambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di calcio modulando così la - liberazione di neurotrasmettitori - la contrazione del miocardio - il tono e la contrattilità dei vasi

  14. H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica) Membrana apicale cellule parietali(all’interno di strutture tubulo vescicolari) Bersaglio dell’omeprazolo(blocco previo legame con i gruppi sulfidrilici della pompa) Funzione Responsabile della secrezione cida (lo stimolo secretorio comporta fusione degli organuli intracellulari e contatto con il potassio extracellulare) Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3 - (direzione interno- esterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).

  15. Antiporto Cl-/HCO3- • Eritrociti Funzione Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato - circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3- - circolo polmonare: entra HCO3- ed esce Cl- Fondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3- * Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale), occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.

  16. Cotrasporto Na+/K+/Cl- continua  Presente in molte cellule Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione di liquidi e sali) Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino)  Funzione Ingresso di Na+, K+ e Cl-(contro gradiente chimico ed elettrico) sfruttando quello elettrochimico per Na+, creato dall’ATPasi Na+/ K+ attiva sul versante basolaterale (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-). Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++. Bersaglio di Diuretici dell’ansa perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio

  17. Cotrasporto Na+/Cl- Epitelio renale (tubulo contorto distale) Funzione  Ingresso di ioni potassio e cloro  E’ attiva una ATP asi Na+/K+  Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento di Ca++e Mg++(Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite scambiatore Na+/Ca++) Bersaglio di Tiazidici e clortalidone perdita di sodio e potassio

  18. P-glicoproteina • Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di • xenobiotici • Membrana biliare degli epatociti • Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale • Mucosa ileale e digiunale • Midollare del surrene Funzione Trasporto di farmaci Responsabile (almeno in parte) della “multi drug resistance” (MRD) E’ inibita da amiodarone, atorvastatina, ciclosporina, chinidina, claritromicina, verapamile