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先导化合物优化（ Lead Optimization)

先导化合物优化（ Lead Optimization). 目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 方法： Dissection & shearing Association Local manipulation Isosterism Topliss. 1. Dissection & Shearing. 2. Association. 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药（ Twin drugs ）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。. 双分子孪药. 协同孪药.

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先导化合物优化（ Lead Optimization)

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Presentation Transcript

  1. 先导化合物优化（Lead Optimization) • 目标：改善药效、药代、物化性质、安全性 • 方法： • Dissection & shearing • Association • Local manipulation • Isosterism • Topliss

  2. 1. Dissection & Shearing

  3. 2. Association 拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药（Twin drugs）：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。

  4. 双分子孪药

  5. 协同孪药 血管舒张剂肼基哒嗪 b-受体阻断剂propranolol Paracetamol 扑热息痛 Aspirin

  6. 双效作用孪药 Chlorambucil, 化疗药物，治疗CLL Prednisolone, Cortisol类似物，消炎 Vitamin E Retinoic acid 抗溃疡，治疗褥疮 （外用）

  7. 通过间隔基相连 药效结构的拼合 石杉碱甲： acetylcholinesterase inhibitor Tacrine (Cognex ®): treat Alzheimer's disease.

  8. 3. Local manipulation • 同系物变换 • 开环 • 关环 • 引入烯键 • 大基团的引入、除去或置换 • 改变基团的电性

  9. 同系物变换(Homology principle) A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion 麻醉剂 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 H C1 C2 C3 C4 C5 C6

  10. 活性递增 解痉挛 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 H C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7

  11. PAF-acether 同系物的抗凝作用 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 3 5 9 11 15 17 19 Chain length

  12. GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性 70 60 50 40 30 20 10 0 n=1 n=2 n=3 n=4 n=5

  13. Alternation: 氨基喹啉类的抗疟活性 100 80 60 40 ％ Effect 20 0 n 4 5 6 7 8 9 10

  14. 羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性 60 50 40 30 20 10 n 3 4 5 6 7

  15. Inversion Carbachol 拟胆碱药 Dibutoline 抗胆碱药

  16. 合环和开环 • 合环使构象固定，影响药效学性质 (药效不变/药效增强/药效降低/产生新药效/活性构象的研究 • 改变药动学性质，可用于设计前药

  17. 作用增强

  18. 环氯胍 氯胍前药 diethylstibestrol allenestrol estradiol 开环可能降低药理活性

  19. 引入烯键 • 插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。 • 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。 • 在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。 • 插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 • 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。

  20. 作用相似，时间缩短

  21. 大基团的引入、去除或置换 • 引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 • 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 • 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 • 引入极性或离子性基团，可限制药物分布 H1 receptor antagonist H1 receptor agonist 乙酰胆碱

  22. a-肾上腺能激动剂 拮抗剂(血管扩张药） b-受体阻断药

  23. 易变结构附近引入障碍基团，稳定易变部位

  24. 稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用稳定基团换以易变基团，使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 中枢积蓄致惊

  25. 引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变药物的作用范围引入极性或离子性基团，可限制药物分布,改变药物的作用范围

  26. 限制药物分布可提高药物的选择性作用

  27. 改变基团的电性 • 诱导效应(由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力) 负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正诱导效应的推电子性强弱顺序 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- • 共轭效应（分子中存在－共轭或p－共轭，电子离域化导致的电荷流动） 同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR

  28. 4. 生物电子等排 Bioisosterism • 1919, Langmuir，无机化学 • 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres， • 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- • 1921, Hückle • 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体

  29. Hydride displacement theory • 从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom • 假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似

  30. 1932, Erlenmeyer，药物化学 • 原子团中只有边界电子boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 • 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 • 50´ Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体 • I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 • II: O S Se Te; NH; CH2 • III: N P As Sb Bi; CH • IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) • V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring) • 70´ Burger • classical isosteres • nonclassical isosteres

  31. classical isosteres 1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- • -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR 3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. >C< >Si< b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-

  32. nonclassical isosteres 1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group

  33. 5. Carboxylic acid group 6. Thiourea 7. Spacer group

  34. 8. Catechol 9. Pyridine 10. Hydrogen

  35. Bioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitors

  36. In vitro inhibition of acetylcholinesterase：pyridine, thiadiazole, and triazine replacement of the pyridazine ring

  37. An indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. • A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.

  38. 5. Topliss决策法

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