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胃癌的腹膜转移及术中腹腔内温热化疗的临床应用 瑞金医院经验及国外研究动向

胃癌的腹膜转移及术中腹腔内温热化疗的临床应用 瑞金医院经验及国外研究动向. 上海第二医科大学附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所. 胃癌的治疗现状. 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 外科手术是最重要的治疗手段 但切除率低 预后较差 晚期病例 5-YR 生存率仅 10%± 术后复发率高 化疗效果不满意. 预测上海市 2005 年胃癌的发病与死亡率. 治疗干预对术后复发的影响. 合理的胃切除范围 ---- 局部复发↓ 规范的淋巴结清扫 ---- 淋巴转移↓ 新化疗药物和方案 ---- 血行转移↓ ？？？ ---- 腹膜种植？.

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胃癌的腹膜转移及术中腹腔内温热化疗的临床应用 瑞金医院经验及国外研究动向

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  1. 胃癌的腹膜转移及术中腹腔内温热化疗的临床应用瑞金医院经验及国外研究动向胃癌的腹膜转移及术中腹腔内温热化疗的临床应用瑞金医院经验及国外研究动向 上海第二医科大学附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所

  2. 胃癌的治疗现状 • 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一 • 外科手术是最重要的治疗手段但切除率低 预后较差晚期病例 5-YR 生存率仅 10%± • 术后复发率高 • 化疗效果不满意

  3. 预测上海市2005年胃癌的发病与死亡率

  4. 治疗干预对术后复发的影响 • 合理的胃切除范围----局部复发↓ • 规范的淋巴结清扫----淋巴转移↓ • 新化疗药物和方案----血行转移↓ • ？？？ ----腹膜种植？

  5. 大宗胃癌病例术后复发类型随访 复发类型 病例数 局部 淋巴 肝脏 腹膜 其他 14 000 19% 6.9% 14.7% 50.4% 4.4% --Yonemura 1998

  6. 腹膜种植的常见部位 局限于1~2个区域的腹膜转移 96例胃癌腹膜转移部位

  7. 腹膜种植的积分 • VS0 无腹膜盆腔转移 VS1 转移结节直径<1cm VS2 转移结节直径1cm~5cm VS3 转移结节直径>5cm • Gr I 总分1-3分 Gr II 总分4-6分 Gr III 总分7-9分 Gr IV 总分>9分 • Gr I术后生存期明显优于其它 Kanazawa University, Japan 2003

  8. 腹膜转移的机制研究 • 经典理论：“种子-土壤学说”、“肿瘤细胞诱陷学说” • 分子基础：多种粘附分子、癌基因和抑癌基因的复杂相互作用和链式反应

  9. 术后腹膜转移复发的机理 “种子-土壤”学说 “种子”→游离癌细胞 (FCC) “土壤”→腹膜或腹膜间皮下结缔组织

  10. 术后腹膜转移复发的机理 免疫学因素 • 手术野大量纤维素样渗出物→“隔离层” • 术后机体免疫力下降

  11. 术后腹膜转移复发的机理 分子学因素 • 损伤的腹膜富含各种细胞因子和生长因子 • CD44和β-1整合素促进肿瘤细胞粘附于腹膜 • 金属蛋白酶（MMP7）帮助肿瘤破坏基质 • 血管生长因子可能与肿瘤腹膜转移有关

  12. 腹腔内游离癌细胞（FCC） • 肿瘤浸润至浆膜面 直接脱落 • 手术过程中触摸肿瘤 手套沾染 • 切断胃肠腔 含癌细胞消化液污染 • 血管/淋巴管内癌栓脱落 • 转移淋巴结内癌细胞穿透淋巴结表面

  13. 腹膜的结构 腹膜腔 内皮 基底膜 间质 血管

  14. 腹膜种植的过程 FCC

  15. 腹膜转移的检测手段 • 病史和体检 • 肿瘤标记物监测 • 螺旋CT检查 • 腹腔镜探查

  16. +

  17. uPA系统在腹膜转移中的作用 • uPA（尿激酶型血浆纤溶酶原激活因子）是重要蛋白水解酶，参与细胞外基质的降解 • 不同胃癌细胞株uPA的表达差异很大，并不完全对应分化程度，而与腹膜种植能力成正相关 • uPA系统的抗体对肿瘤粘附、迁移和侵袭过程均有不同程度抑制作用 • 喂食uPA抑制剂Amiloride后，裸鼠腹膜种植灶生长明显延迟，生存期延长 • 胃癌患者腹膜转移病灶中uPA含量显著高于正常组织，对腹膜转移的诊断有一定价值

  18. RT-PCR Western Blot uPA在4株胃癌细胞中的表达

  19. uPA抑制剂Amiloride抑制胃癌细胞腹膜种植 uPA活性影响(浓度) 腹膜种植能力的抑制作用(P <0.05)

  20. 腹腔冲洗液中肿瘤标记物的表达 • 48例胃癌巢式RT-PCR法检测腹腔冲洗液和腹膜组织中CEA mRNA，同时行细胞涂片作对照 • 腹腔冲洗液和腹膜组织中CEA mRNA阳性率分别为39.6%和43.8%，均高于细胞涂片法的27.1% • CEA mRNA表达与组织分化类型、浆膜侵犯、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期均显著相关

  21. 腹膜转移相关基因 多巴脱羧酶Dopa Decarboxylase（DDC） • se 87% sp 98% • 腹膜转移病例腹腔灌洗液中DDC水平高于对照组50倍以上 • 联合检测腹腔灌洗液中DDC与CEA mRNA准确度可达94% Kyoto Prefectural University of Medicine, Japan 2004

  22. 腹膜转移相关基因 CK20 FABP1 MUC2 TFF1 TFF2联合检测 • sp 91%-100% • 较常规腹腔灌洗液细胞学检查敏感性提高30% National Cancer Center Research Institute, Japan 2004

  23. 腹膜转移相关基因 • 胸腺嘧啶磷酸化酶（dThdPase）是一种血小板衍生的内皮细胞生长因子（PD-ECGF) • 116例胃癌中50例（43.1%）阳性 • 阳性组复发率46.0%，阴性组复发率7.6% • 腹膜复发病例中dThdPase阳性率76.9% Tokyo Women’s Medical University Daini Hospital, Japan 2003

  24. 浆膜印片检查 • 34例可切除肿瘤病例，行腹腔冲洗、浆膜印片和E-cadherin检测 • FCC(+) 1例 浆膜印片(+) 10例 • E-cadherin在这10例中均缺失 Gunma University Faculty of Medicine, Japan 2003

  25. 腹膜微转移的快速检测 • 63例无浆膜侵犯的胃癌病例行规范胃癌根治术后，腹腔冲洗液超高速定量RT-PCR检测CEA和CK20 mRNA • 耗时70分钟 • 肿瘤侵犯粘膜下 双阳性率为14.3%肌层 26.7%浆膜下 46.2% • 淋巴结转移程度与阳性率有关 Kumamoto University School of Medicine, Japan 2003

  26. 螺旋CT诊断胃癌腹膜转移的价值 • 123例腹膜转移胃癌病例 • CT发现37例腹水（30.1%） 2 例肠壁增厚（1.6%） 6 例腹膜脂肪组织密度改变（4.9%） 3 例腹膜结节（2.4%） 6 例肾盂积水（4.9%） • 总se37.4%，特异度100% Kanazawa Cancer Center, Japan 2003

  27. 胃癌腹膜转移的腹腔镜诊断 • 39例胃癌行腹腔镜、螺旋CT及血清CA125检查 • 腹腔镜检查se 86%、sp 100%、准确率 92% • CT检查 se 38%、sp 100%、准确率 67% • 血清CA125se 52%、sp 100%、准确率 74% Kanazawa University, Japan 2002

  28. IPHC的动物实验 • 24头幼猪平均分为3组，温热化疗组（IPHC）、常温化疗组（IPNC）和常温灌注组（IPNP） • 检测操作过程各时段的血流动力学及肝肾、骨髓和凝血功能的变化 • 术后1周处死动物，吻合口切片作病理和电镜检查，以及羟脯氨酸含量测定并作对比

  29. 动物实验结果 • IPHC不会对吻合口产生不良影响 • 引起血流动力学改变，但均在可控范围 • 短暂轻度肝功能损害 2周内恢复 • 对肾功能、骨髓、凝血 无不良影响

  30. IPHC吻合口电镜检查

  31. IPHC的药代动力学研究 • 7头幼猪行IPHC过程中定时抽取外周静脉、门静脉血和腹腔灌注液 • 以HPLC法测定MMC浓度

  32. IPHC时MMC的浓度曲线

  33. 药代动力学研究结果 IPHC过程中 • 腹腔灌注液平均药物浓度分别是门静脉和外周静脉的57倍和111倍 • 腹腔灌注液AUC分别是门静脉和外周静脉的63倍和124倍 • 腹腔灌注液药物浓度峰值分别是门静脉和外周静脉的53倍和115倍 • 灌注60分钟后，腹腔灌注液中MMC被吸收36%，门静脉和外周静脉血药浓度符合一房室模型

  34. IPHC对腹膜的穿透作用 • 灌注初期，腹腔内温度40.6℃ 第1cm深处降低1.7℃ 以后每cm降低1.5 ℃ • 灌注末期，腹腔内温度40.1 ℃第1cm深处降低0.8 ℃以后每cm降低1.7 ℃ • 温度阶差与体温有关，与室温无关 Netherlands Cancer Institute, Holland 2003

  35. IPHC防止腹膜转移的临床安全性研究 • 49例进展期胃癌接受IPHC，颈部置冰袋降温，置漂浮导管作麻醉监测 • IPHC过程中颅温始终控制在安全范围；呼吸动力学和血流动力学变化较大，但均在可控制范围之内，灌注液排出后可恢复正常，麻醉管理安全 • 与对照组相比，IPHC组的手术并发症和死亡率并无显著差异，吻合口瘘发生率没有增加

  36. IPHC对胃癌预后影响 IPHC组 对照组 总体 II/IIIa IIIb/IV 总体 II/IIIa IIIb/IV 1年 92% 100% 83% 81% 92% 67% 2年 75% 92% 58% 53% 79% 20% 3年 71% 92% 50% 46% 71% 13% 4年 63% 92% 33% 38% 58% 13% 5年 54% 75% 33% 34% 55% 7% 中位生存期 44.5月 54.6月 34.5月 33.1月 44.6月 18.6月

  37. IPHC组与对照组逐年生存率比较

  38. II/IIIa期两组逐年生存率比较

  39. IIIb/IV期两组逐年生存率比较

  40. IPHC和对照组生存曲线

  41. IPHC对降低腹膜复发率的影响 IPHC组 对照组 总体 II/IIIa IIIb/IV 总体 II/IIIa IIIb/IV 复发率 21% 17% 25% 35% 32% 40% 腹膜复发 0 0 0 22% 18% 27%

  42. IPHC的术后并发症 IPHC组 对照组 总体 II/IIIa IIIb/IV 总体 II/IIIa IIIb/IV 并发症率 17% 17% 17% 10% 13% 7% 严重并发症 0 0 0 4% 5% 3%

  43. 国外报道IPHC临床 • 77例腹膜转移病例，行肿瘤去负荷手术和IPHC • 平均血清CEA水平由31.2IU/ml降至6.9IU/ml • 5年生存率34% • 骨髓抑制率19% Wake Forest Univ. Baptist Medical Center，USA 2004

  44. 国外报道IPHC临床 • 105例前瞻性随机对照研究 • 肿瘤去负荷+IPHC组平均生存期22.3月 • 传统治疗组平均生存期12.6月 • IPHC组手术死亡率8% • 腹膜转移少于5个区域者预后明显优于腹膜转移大于6个区域者 • 去负荷手术彻底者预后明显优于残留病灶者 Netherlands Cancer Institute, Holland 2004

  45. 国外报道IPHC临床 • 手术并发症35.3% • 吻合口瘘17.6% • 影响因素：复发性肿瘤 超过5个区域腹膜转移PCI>13 去负荷手术不彻底术中失血>6L 超过3个吻合口 Netherlands Cancer Institute, Holland 2004

  46. 国外报道IPHC临床 • 49例腹膜转移病例，行肿瘤去负荷和IPHC • 残留转移灶直径<5mm，术后平均生存期21.3月 • 残留转移灶直径>5mm，术后平均生存期6.1月 Centre Hospitalier Lyon-Sud, France 2004

  47. 国外报道IPHC临床 • 19例腹膜转移病例，行肿瘤去负荷+IPHC • 手术死亡0 • 肠蠕动恢复延缓8例 • 骨髓抑制2例 • 感染5例 • 平均生存期15个月 • 平均无瘤生存期10个月 University of Padua, Italy 2003

  48. 国外报道IPHC临床 • 69例腹膜转移病例，行去负荷手术+IPHC • 并发症率26.7% 死亡率2.9% • 3年生存率26.7% • PCI≤10者生存率明显提高，4年生存率达44.7% 意大利多中心研究报告，2003

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