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我对口服降糖药物的若干认识 浙江省中医院内分泌科 倪海祥

我对口服降糖药物的若干认识 浙江省中医院内分泌科 倪海祥. 主要内容. 糖尿病的概论 口服降糖药物的概况 不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类  糖苷酶抑制剂 : 胰岛素增敏剂 口服降糖药物的联合应用. 糖尿病和 IGR 的发病率增长迅速. 2008 中华医学会糖尿病学分会第十二次全国学术会议 杨文英. 我国糖尿病的流行特点. 在我国糖尿病患病人群中，以 2 型糖尿病为主. 2007 年版中国 2 型糖尿病防治指南. 中国人体型比不上西方人肥胖.

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我对口服降糖药物的若干认识 浙江省中医院内分泌科 倪海祥

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Presentation Transcript

  1. 我对口服降糖药物的若干认识 浙江省中医院内分泌科 倪海祥

  2. 主要内容 • 糖尿病的概论 • 口服降糖药物的概况 • 不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类  糖苷酶抑制剂: 胰岛素增敏剂 • 口服降糖药物的联合应用

  3. 糖尿病和IGR的发病率增长迅速 2008中华医学会糖尿病学分会第十二次全国学术会议 杨文英

  4. 我国糖尿病的流行特点 在我国糖尿病患病人群中，以2型糖尿病为主 2007年版中国2型糖尿病防治指南

  5. 中国人体型比不上西方人肥胖 • 我国2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白种人糖尿病患者的平均BMI多超过30 kg/m2 ——引自”中国2型糖尿病防治指南（2007）“

  6. NAVIGATOR研究：各种心血管疾病 约2/3合并糖代谢异常 研究纳入43509人，结果发现，各种心血管疾病高发糖代谢异常。无论是心血管疾病的高危人群，还是合并心血管危险因素或任一心血管疾病的患者，其合并高血糖的人数都达到2/3左右 。 2/3 接受冠脉再血管化治疗患者 合并急性冠脉综合征患者 合并任一心血管疾病患者 仅合并心血管危险因素者 心血管高危人群 0 20% 40% 60% 80% 100% 血糖正常 空腹血糖受损(IFG) 糖耐量低减(IGT) 2型糖尿病 Poster on the 1st international prediabetes and metabolic syndrome congress in Berlin,April.2005

  7. EHS和CHS研究：冠心病患者普遍 合并糖代谢异常 欧洲心脏调查：超过2/3的冠心病患者合并糖代谢异常 中国心脏调查：4/5的冠心病患者合并糖代谢异常 血糖正常 IFG 糖尿病前期 血糖正常 IGT 新诊断糖尿病 新诊断糖尿病（OGTT） 新诊断糖尿病（FPG） 已知糖尿病 已知糖尿病 European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890 Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.

  8. 100 100 80 80 60 60 漏 诊 漏诊 漏 诊 40 漏诊 40 20 20 0 0 空腹血糖 OGTT 空腹血糖 OGTT 空腹血糖 OGTT 空腹血糖 OGTT 急诊入院 择期入院 择期入院 急诊入院 正常血糖 空腹血糖受损 糖耐量低减 2型糖尿病 不行OGTT将漏诊大量糖代谢异常患者 中国心脏调查 漏诊80％ 欧洲心脏调查漏诊2/3 人群比例 (%) 人群比例 (%) European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890 Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.

  9. OGTT—提高糖代谢异常检出率的有效方法 OGTT：Oral Glucose Tolerance Test,口服葡萄糖耐量试验 0min 120min 90min 30min 60min 空腹取血后，5min内饮入含有75g葡萄糖的糖水 注意：计时是从喝第一口糖水开始的 再次取血

  10. 糖尿病管理目标

  11. 主要内容 • 糖尿病的概论 • 口服降糖药物的概况 • 不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类  糖苷酶抑制剂: 胰岛素增敏剂 • 口服降糖药物的联合应用

  12. 2型糖尿病的发生的基本环节 • 胰岛素分泌缺陷 • 胰岛素生物作用障碍

  13. 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变 胰岛素抵抗 肝糖产生 胰岛素分泌 糖尿病 餐后血糖 空腹血糖 IGT NGT 大血管并发症 微血管并发症 糖尿病发生 Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000

  14. 口服治疗糖尿病药物分类 • 磺脲类—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 • 非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈 • 双胍类—— 苯乙双胍，二甲双胍 •  糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 • 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮 • 新药：肠促胰岛激素的治疗

  15. 各类口服降糖药的作用部位 胰腺 ↑非磺脲类 ↑磺脲类 胰岛素分泌受损 肠道 ↓糖苷酶抑制剂 高血糖 肝脏 ↑HGP ↓葡萄糖摄取 肌肉脂肪 ↓二甲双胍 ±噻唑烷二酮类 ↑二甲双胍 ↑噻唑烷二酮类

  16. 口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究)口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究) • 磺脲类 0.9 - 2.5% • 二甲双胍 0.8 – 2.5% • α-糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% • 噻唑烷二酮 1.1 - 1.6% • 非磺脲类胰岛素促泌剂 (瑞格列奈) 1.7 - 1.9% (那格列奈) 0.6 - 1.0% Steven V et al. Southern Medical Journal 2005, 3(18);363-371

  17. 口服降糖药适应证 • 用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者 • 用于治疗1型糖尿病 α-糖苷酶抑制剂、双胍类

  18. 口服药的选择原则 • 疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c） • 安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小） • 依从性（服药的方便性） • 个体化（合理选择病人）

  19. 主要内容 • 口服降糖药物的概况 • 不同降糖药物的评价 磺酰脲类 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 双胍类  糖苷酶抑制剂: 胰岛素增敏剂 • 口服降糖药物的联合应用

  20. 磺酰脲类药物

  21. 磺酰脲类药物的发现 1942年 Jambon发现磺胺类药物发生严重的低血糖反应 1955年—1965年 Fanke和 Fuchs发现第一代磺脲类降糖药 1966年以后 发现第二代磺脲类药物先后被并广泛应用至今

  22. 磺酰脲类—— • 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 • 第二代：格列本脲，格列奇特（格列奇特缓 释片）， 格列吡嗪（格列吡嗪控释片），格列喹酮 • 第三代：格列美脲

  23. 葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖激酶 葡萄糖 G-6-P 葡萄糖 代谢 K+ATP ATP ADP 信号 分泌颗粒 钙内流 去极化 钙内流 胰岛素分泌 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式

  24. ATP敏感性钾离子通道的结构 SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6. x）×4

  25. 常用磺脲类药物的临床特点

  26. 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 格列喹酮 化学成份 控释片 3 - 4 3 - 4 1 - 2 6 - 12 2 - 3 达峰时间 6 - 12 6 - 12 2 - 4 2 - 4 3 半 衰 期 16 - 24 10 - 20 8 - 12 8 - 12 维持时间 肝肾 肝肾 - 肝肾 肝肾 % 肝 排 泄 代谢物有降 代谢物抑制 代谢物抑制 代谢物 糖作用 血小板聚集 血小板聚集 降血脂 降血脂 磺脲类药物药代动力学

  27. 磺酰脲类（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、瑞易宁、糖适平）磺酰脲类（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、瑞易宁、糖适平） 非肥胖2型DM 首选 药物 • 作用：刺激β细胞胰岛素分泌 （原发失效、继发失效） • 副作用： 低血糖（降血糖药物） 白血球↓血小板↓ SGPT↑ 高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险↑ 体重增加

  28. 磺脲类药物的不良反应 • 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为 格列本脲） —老年人慎用，个体差异较大 • 体重增加（高胰岛素血症）

  29. 促泌剂不良反应：低血糖 促泌剂↑ 促进 胰岛素↑↑ 分泌 胰岛β细胞 肾脏或肝脏功能不全 年纪较大 营养不良 身体状态有改变患者 肾上腺功能不全 垂体机能减退患者 不按时用餐 血糖下降 低血糖 慎用促泌剂

  30. 磺脲类药物－总结 • 适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 • 临床应用时根据每种药物的特点选择 • 主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见 • 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用

  31. 促胰岛素分泌剂应用 降糖作用强是优点 也是缺点 特别要警惕低血糖 在中重度高血糖病人 大胆应用 及时减量在轻度高血糖病人 尽量避免使用 如使用尽量从最小剂量开始有肝肾功能损害不用

  32. 磺脲类单药疗效 • 空腹血糖下降50-70mg/dl • HbA1C下降1.0-1.5%

  33. 磺酰脲类 夺关斩将 迅雷不及掩耳价格优势 抢占阵地滩头

  34. 可以毫不夸张地说在目前尚无任何其他口服药物可完全取替SU(某些?)类在糖尿病治疗中的地位（降糖强度及价格优势!!)可以毫不夸张地说在目前尚无任何其他口服药物可完全取替SU(某些?)类在糖尿病治疗中的地位（降糖强度及价格优势!!)

  35. 非磺脲类胰岛素促泌剂 瑞格列奈 那格列奈

  36. 胰岛素促泌剂药物受体 瑞格列奈 (36 kD) 那格列奈 Kir 6.2 去极化 磺脲类药物受体 磺脲类药物受体 ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD）

  37. 胰岛素促泌剂的代谢途径

  38. 格列奈类的优势 • 可用于有肾损害的病人 Ccr＞80ml/分 40ml/分＜ Ccr ＜80ml/分 连续5天治疗药物动力学不变。 Ccr ＜40ml/分 适当调整剂量

  39. 瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正

  40. 格列奈类特点（与磺脲类的差别） • 作用更快、持续时间更短 • 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 • 控制餐后高血糖的效果更好 • 低血糖发生率更低 • 在肾功能不全患者可以安全使用

  41. 瑞格列奈剂量及用法 推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用 1.0 mg a.c. or 以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8% 2.0 mg a.c. 最大剂量: 4mg/次,16mg/日

  42. 格列奈类的疗效 • 疗效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%

  43. 格列奈类促进早相 不避肾病血糖依赖 胜人一筹

  44. 双胍类药物 • 种类 • 二甲双胍 • 苯乙双胍 • 作用机理尚未完全阐明，包括 • 减少肝脏葡萄糖的输出 • 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 • 降低脂肪和葡萄糖的氧化 • 减少小肠葡萄糖的吸收

  45. 双胍类药物作用机制 胰 腺 减少胰岛素分泌负担 控制血糖 减少肝糖输出 增加肌肉葡萄糖摄取 肝脏 肌 肉 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994

  46. 二甲双胍的优势及弱势 肥胖2型首选药物 不增加体重甚至减重！ 是抗高血糖药，不产生低血糖！ • 增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出 • 减少肠道糖吸收 • 轻度抑制食欲 * 每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。 * 空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。

  47. 二甲双胍单药疗效 • 空腹血糖下降 59-78mg/dl • 餐后血糖下降 83mg/dl • HbA1C下降 1.5-2% Adapted from Defronzo

  48. 葡萄糖 二甲双胍 丙酮酸 乳酸 乳酸酸中毒 双胍类降糖药与心血管疾病 心衰及严重心肺疾病 缺 氧 缺 氧 发生率3/10万人年 死亡率50％1 1.潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007:p722

  49. 双胍类降糖药剂应用 预先告知 诸多优点 如减肥 可能的副作用 腹泻 胃不适 恶心 以利合作 超重或肥胖 无肝肾功能损害 非慢阻肺 非孕妇无论轻中重度高血糖病人 可广泛大胆应用 足量应用 全程应用

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