1 / 50

Готовые лекарственные средства (FPPs) ( с акцентом на лекарственные средства для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД и туберк

Готовые лекарственные средства (FPPs) ( с акцентом на лекарственные средства для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД и туберкулезом ). Всемирная организация здравоохранения Семинар «Качество лекарственных средств, GMP и биоэквивалентность Киев, Украина 3-7 октября 2005 г.

filipina
Download Presentation

Готовые лекарственные средства (FPPs) ( с акцентом на лекарственные средства для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД и туберк

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Готовые лекарственные средства (FPPs) (с акцентом на лекарственные средства для лечения пациентов с ВИЧ/СПИД и туберкулезом) Всемирная организация здравоохранения Семинар «Качество лекарственных средств, GMP и биоэквивалентность Киев, Украина 3-7 октября 2005 г. Theo Dekker, D.Sc., consultant to WHO Research Institute for Industrial Pharmacy North-West University, Potchefstroom, South Africa iiftgd@puk.ac.za

  2. Что такоеГЛС? Лекарственный/фармацевтический препарат: Любое вещество/препарат, предназначенное для лечения людей или животных и позволяющее изменить или исследовать физиологические системы или патологические состояния с пользой для потребителя. Готовое лекарственное средство (Finished Pharmaceutical Product — ГЛС): Препарат, прошедший все стадии производства, включая вторичную упаковку и маркировку Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with special Reference to Multisource (Generic) Products: a Manual for a Drug Regulatory Authority(Синяя книга ВОЗ)

  3. Раздел 3. Требования к досье для готового лекарственного препарата (FPP) Руководство Руководство по подаче документовдля преквалификации многоисточниковых (генерических) препаратов готовых лекарственных средств (ГЛС), используемых для лечения ВИЧ/СПИДа, малярии и туберкулеза (Основное руководство, PQ Вебсайт, информационные листы)

  4. Раздел 3. FPPs: содержание досье10/50 3.1Производство и выдача разрешений на маркетинг10/50 ** 3.2 Фармацевтическаяразработка10/50 3.3 Состав11/50 3.4 Площадки производства 12/5 ** 3.5 Процесспроизводства12/5 3.6 Контроль процесса, критические стадииипромежуточные продукты 12/5 3.7 Процессывалидациии оценки13/5 3.8 Спецификации вспомогательных веществ15/50 ** 3.9 КонтрольГЛС (спецификации) 16/50 3.10 Системыукупоркии др. вопросы упаковки17/50 3.11 Испытаниястабильности (срок годности) 17/50 (отдельная тема) ** 3.12, 3.13, 3.14 Маркировка/Краткая характеристика продукта/Информация для пациента23/50 **Не входит в программу обсуждения

  5. 3.2 Фармацевтическая разработка10/50 Цельфармацевтической разработки • сформировать качественный препарати • производственный процесс, обеспечивающий воспроизводимость препарата. Качество «встраивается» в препарат, а не проверяется в нем ICH Q8

  6. 3.2 Фармацевтическая разработкаКабинетное исследование Перед началом разработки изучите ГЛС, с помощью: • Пособия / серии / книги – в том числе: • (Аналитические) Параметры лекарственных субстанций и вспомогательных веществ — Profiles of Drug Substances and Excipients [eds: Florey / Brittain – 31 volumes] • Особенно для “старших” препаратов, напр. противо-TB • Журналычерез поисковые системы, в том числеМеждународные фармацевтические, химические, аналитические «абстракты» & Интернет • Отчеты об общественной оценке: • EPAR & WHOPAR • Особенно важно относительно ARVs

  7. 3.2 Фармацевтическая разработкаКабинетное исследование : TB 4FDC таблетки (1) Рассмотрим проблемную комбинацию. Комбинация, внесенная в действующий Перечень Основных Лекарств • Rifampicin 150 mg • Isoniazid 75 mg • Pyrazinamide 400 mg • Ethambutol 2HCl 275 mg • Общая масса API 900 mg • Средняя масса таблетки~ 1.3 g

  8. 3.2 Фармацевтическая разработкаTB 4FDC таблетки – наслоение проблем (2) Rifampicin • Окисление (quinone & N-oxide) • Предотвращение контакта с воздухом • Гидролиз (3-formylrifamycin & 25-desacetyl) • Влажная грануляция / возможны проблемы с сушкой? • Реакция с изониазидом • образуется 3-(isonicotinylhydrazinomethyl)rifamycin, более известный какisonicotinyl hydrazone • isonicotinyl hydrazone — основной продукт распада • Светочувствительность • Препарат следует хранить в защищенном от света месте

  9. 3.2 Pharmaceutical developmentTB 4FDC tablets – наслоение проблем (3) Isoniazid • Реагирует с альдегидами/сахароснижающими средствами • Сахар и лактозу следует исключитьиз состава !! • 3-Formylrifamycin (из рифампицина) Ethambutol hydrochloride (2HCl) • Гигроскопичность • Поглощает воду и реагирует внутри таблетки • Создайтеподкисленную среду • pH 2% раствора для в/в инъекций: 3.7-4.0 (BP) • В кислой среде активизируется реакция между рифампицином и изониазидомс образованием изоникотинил гидразона

  10. 3.2 Pharmaceutical developmentTB 4FDC tablets – a problem mix (4) Изоникотинил гидразон(3-(isonicotinylhydrazinomethyl)rifamycin) • Этоосновной продукт распадав таблетках, содержащих рифампицин и изониазид • Серия статей dr. S. Singh et al. (NIPER), а именно • S. Singh, T. T. Mariappan, N. Sharda, S. Kumar & A. K. Chakraborti. The reason for an increase in decomposition of rifampicin in the presence of isoniazid under acid conditions. Pharm. Pharmacol. Commun., 6, 405-410 (2000) • В указанных публикациях рассматриваются возможные пути созданий препаратов гидразона

  11. 4FDC-TB таблеткивыдерживанные при 40°C/75%RH в течение недели Два препарата. Гигроскопичность этамбутола демонстрирует проблемы с уровнем влажности Control on left Control on left

  12. 4FDC-TB таблеткипревентивные/защитные меры • Состав –исключить сахар/лактозу (isoniazid) • Изолированная грануляциярифампицина и изониазида (ограничение контактта) • Рифампицин в порошке (не гранулированный)? • Предупреждение окисления и гидролиза • Низкоесодержание водыв таблетке (USP ≤ 3.0%) • Защита препаратаот влани и кислорода • Пленочное покрытие • Герметичная упаковка • Не выниматьиз первичной упаковки • Избегать переупаковки • Защита от света • Таблетки в кишечнорастворимой оболочке (замедленного высвобождения)? – клинические исследования • Различия в составе, напримерзамедленного и немедленного высвобожденияв одной таблетке ?? – клинические исследования

  13. 3.2. Требования к досьеФармацевтическая разработка • Раздел 3.2 должен содержать информацию относительностадий разработки, призванных установить, что • лекарственная форма, • состав, • процесс производства, • герметичность упаковки, • микробиологические характеристики • инструкции по хранению и использованию соответствуют целям, указанным в заявке Также см.: ICH Q8: Pharmaceutical Development

  14. 3.2.1 Исследования и разработки компаний (R&D) 10/50 Важные аспекты при разработке таблеток a)Свойства API, имеющие значение для производства и конечных характеристик ГЛС, следует учитывать и сопровождать данными, в том числе о • Стабильности, например относительно • нагревания, воздушного окисленияи гидролиза • Растворимости • Гигроскопичности • Форме кристаллов и размерах частиц • Особенно дляпрактически нерастворимых APIs

  15. 3.2.1 R&D компаний (продолж.) • Выбор вспомогательных веществ, то есть • Совместимость с API(s) • Предусмотренные функции иконцентрацияв препарате • Соображения безопасности, в частности следует учитывать риск TSE • Дляпрепаратовсфиксированнойкомбинацией доз (fixed-dose combination — FDC) • Совместимость APIs между собой • См. руководство ВОЗ по FDC и «Ботсванские принципы» на веб-сайте

  16. 3.2.1 R&D компаний (продолж.) • Сравнительные исследования растворения(отдельная тема) • Помогает привыборе состава • Сравнение состава(ов) с инновационным препаратом • Это должна быть основная стратегия разработки, позволяющая максимально увеличить шансы биоэквивалентности • Сравнениеосновных серий • Установлениеспецификаций растворения e) Значение • Выбор и • оптимизация процесса производства – важнейший аспект

  17. 3.2.1 R&D компаний (продолж.) f)Обоснование срока годности • Упаковкадолжна обеспечивать стабильностьГЛС • Последующаявалидацияна стадии разработки • нештатные ситуации • неудовлетворительные процессы следует скорректировать • См. также руководство ICH Q8

  18. 3.2.1 R&D компаний (продолж.) i)Сравнениерецептур(таблетированные формы) для • био-серии(й) (клиническое / на биоэквивалентность) • разработка серий • стабильность серий • серии для валидации / производства • Предоставление краткогорезюме разработки FPP от определения лекарственной формы до стадии производства Жесткие требования

  19. 3.2.1 Данные научной литературы11/50 Могут быть включены подтверждающие данныенаучной литературы • Оченьрекомендуется • Использовать достоверные научные данныеи не изобретать велосипед Примеры • Примеры, приводимые на нашем семинаре в других презентациях • 4FDC TB таблетки– несовместимость • Indinavir sulfate • Прекрасный анализ опубликованных данныхдля целей разработки: Dr. J. Pogány: Research & Development, WHO workshop, 28 February 2005, Shanghai (PQ website) • Свойства рифампицина твердых форм(следующий слайд)

  20. 3.2.1 Литературные данныеСвойства рифампицина твердых форм(1) • Различают 3 формытвердого рифампицина : • Полиморфная I • Полиморфная II • Аморфная форма • Промышленный материалсодержит: • Полиморфную форму II (преимущественно) • Смесь полиморфной и аморфной форм • Исследованы 5 промышленных образцов (A — E) : Образец A: Образец II Образец B: Образец II Образец C: Образец II + аморф Образец D: Образец II + аморф Образец E: Образец II

  21. 3.2.1 Литературные данныеRifampicin - SEM photos Sample A Sample D Form II Form II + amorph

  22. 3.2.1 Литературные данныеRifampicin -XRPDs Пик:Образец A (Форма II) – острый сигнал Средняя часть:Образец C (Форма II + аморф) – инетнсивность падает Пологая часть: Аморфная форма – структура отсутствует

  23. 3.2.1 Литературные данныеRifampicin – растворение порошка (1) Среда: 0.1 M HCl • Профили всех образцов совпадают • Немедленно растворяется при 0.1 M HCl

  24. 3.2.1 Литературные данныеRifampicin – растворение порошка (2) Среда: Фосфатный буфер pH 7.4 • Профили A, B & E аналогичны (f2 ≥ 50) • Профили C & D аналогичны (f2 ≥ 50) – растворение неполное • Профили A, B, E отличаютсяот профилей C,D (f2 < 50) A, B, E(form II) C, DForm II + Amorph

  25. 3.2.1 Литературные данныеRifampicin – растворение порошка (3) Среда: Вода • Профили A, B & E аналогичны (f2 ≥ 50) • Профили C & D аналогичны (f2 ≥ 50) – растворение неполное • Профили A, B, E отличаютсяот профилей C,D (f2 < 50) A, B, E(form II) C, D(form II + amorph)

  26. 3.2.1 Литературные данныеRifampicin – выводы относительно твердой формы • Твердые лекарственные формы можно идентифицироватьс помощью XRPD & SEM • Присутствиеаморфных форм замедляет растворениерастворение порошка субстанциипри повышенном pH (f2 тест) • Неполное растворениспустя 65 минут !! • Препарат может утратить USP-толерантностьпри pH 6.8 (75% за 45 мин.) • Накапливание / повышение содержания влаги • Сравнительное растворение порошка— действенный инструмент при • Выборе производителя API и • полезен даже при использовании внутренних спецификаций Источник данных:S. Q. Henwood et al. Solubility and dissolution properties of generic rifampicin raw materials. Drug Dev. & Ind. Pharm.26, 403-408 (2000) (RIIP)

  27. 3.3 Состав11/50 • Составтаблетированной формыдля: • Единицы использования (напр., одна таблетка) • Типичная серия • Вспомогательные вещества • Формирующаяфункция (напр.,любрикант, дезинтегрант) • Специальные стадии (напр.,тонкое измельчение, очистка воды etc.) • Даже то, чтоудаляетсяв процессе (напр.,вода) • Даже то, чтодобавляют не всегда (напр.,кислота, щелочь) • Капсульная оболочка, пропечатываниелекарственной формы • Предложенный срок годности должен быть обоснован

  28. 3.3 СоставПример ٭Удаляетсяв процессе (не в общей массе)

  29. 3.5 Процесс производства12/50 • Схема процесса • Указатьосновные стадии – непрерывный контроль • Описание производства/упаковки,в т.ч. • Объемы • Видыоборудования (напр., гомогенизатор) и производственные мощности • Параметры процесса постадийно:время, температура, pH • Внешние условия, напр., относительная влажность для гигроскопичных FPPs.

  30. 3.5 Процесс производства(продолж.) • Основания для переработки – подкрепить данными • Копиямастер-формулы • Регистрация процесса производства серии – конкретная серия • Стерильные препараты – этапы стерилизациии/илипроцедуры в асептических условиях • Описаниепоследующих исследований • Данные для≥ 3 полноценных серий— для подтверждения выполнения предусмотренных спецификаций

  31. 3.6 Контроль процесса производства на основных этапах и промежуточные вещества 12/50 • Основные этапы • Критерии приемлемости (подтвержденные) • Методы исследований (перекрестных ссылок достаточно ) • Промежуточные вещества,выделяющиеся в процессе • Например, таблеточная масса в таблетках с пленочным покрытием • Критерии приемлемости (подтвержденные для некомпендиальных) • Методы исследований (перекрестных ссылок достаточно)

  32. 3.7 Процессы валидации и оценки13/50 Дифференциация генериков: 3.7.1 Новые FPPs(новые для производителя, а не для рынка) • FPPs, которые были впервые разработаны производителем, тем не менее являются генериками • Требуется полная валидация 3.7.2 Изученные FPPs • Производитель выпускает и реализует данный FPP уже какое-то время и теперь изъявил желание преквалифицировать FPP • ≥ 10 свежих серий подряд • результат/отклонения/статистический анализ и обсуждение • Отбракованные серииисключаются – расследование причин и отчет о результатах

  33. 3.7.1 Валидация«новых препаратов»13/50 Цель:продемонстрировать валидность процесса • Подача данных конкурентной валидации • Если еще нет • Предъявлениепротокола валидации (детали в досье) • Обязательство:эти конкретные данные были получены на промышленной серии • Данные должны бытьдоступны для сверкив ходе инспекций • Отчет о валидациидолжен быть подан для оценки • ВОЗ будет проинформирована о любыхсущественных отклоненияхот предполагаемых и предложенных изменений, требующих предварительного одобрения ВОЗ

  34. 3.7.1 Валидация “новых” препаратовКонкурентная / проспективнаявалидация (1) Конкурентная валидация • Проводитсяв ходе планового производства • Первые 3 промышленные серии (проспективнаявалидация) • Последующие проверкиспособствуют улучшению результатов • Всесторонний выборочный контроль и исследованияпо ходу процесса, например (таблетки) • Плановый отбор пробна стадиях смешивания/грануляциидля достижения единообразия (низкодозовые FPPs & FDCs !) • Большое количество таблеток для обеспечения единообразия по массе и/или составу, прочность, хрупкостьи даже растворение • Образцы отобраны планово в ходе процесса • Статистический анализ результатов и итоги • Выполнение критериев приемлемости

  35. 3.7.1 Валидация “новых” препаратовКонкурентная / проспективнаявалидация(2) • Препараты для парентерального введения, укупоренные в асептических условиях (если невозможна конечная стерилизация) • Наполнение ампул питательной средой, затем • Инкубация и контроль микробного роста • Уровень контаминации: ≤ 0.1% (ранее: ≤ 0.3%) • Провоцирующие экспериментыдля определения • стабильностипроцесса • влиянияизменений материала, напр., размера частиц Могут проводиться на экспериментальных сериях • Например,стабильность гранулятаво времени • Последствия в случае внеплановой остановки

  36. 3.7.1 Валидация “новых” препаратовКонкурентная / проспективнаявалидация(4) Сериилабораторного масштаба (небольшого объема), • Дляподдержки, например,разработки рецептуры и упаковки Пилотные серии • Используются, напр., в исследованиях стабильности, безопасности/эффективности • Объемдля твердых лекарственных форм для перорального применения : максимум • 10% промышленной серииили 100,000 единиц Промышленный масштаб • Дляполнорй валидации и исследований стабильности • Масштабирование (увеличение/уменьшение) после преквалификации • Может в десятки раз отличаться по размеру от оригинальной серии (небольшой) • См. руководство по изменениям/отклонениям – требуется ревалидация

  37. 3.9 Контроль FPP16/50 4 параграфа 3.9.1 Спецификации 3.9.2 Аналитические процедуры 3.9.3 Валидация аналитических процедур 3.9.4 Анализ серии (по полному комплекту спецификаций) • Три или более серий • Полная информация о серии, в т.ч. • Номер и объем серии • Дата/место производства и контрольного исследования качества • Назначение серии • Номер серии API • Подтверждения обеспечения качества

  38. 3.9.1 Спецификации для FPP16/50 Спецификации — это составная часть стратегии тотального контроля для FPP, призванная designed гарантировать качество и соответствие препарата (ICH: Q6A). • Среди прочего —исследования в ходе разработкии приверженность GMP: надлежащие средства производства, валидированный процесс производства, непрерывный контроль, исследования стабильности, испытания API, etc. • Спецификации препарата (при наличии в фармакопее) илиразделение на: • Спецификаций выпуска • Спецификациясрока годности (могут отличаться, если обосновано)

  39. 3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.) Важные источники информацийпри установлении спецификаций: • ICH guideline Q6A (также подходят для генериков): • Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. Спецификации, основанные на компендиальных монографиях: • Дополнительныеспецификации к препарату, в т.ч.: • Егостандарт для типа лекарственной формы (в т.ч., хрупкость и прочность таблетки,однородность содержимого, плотность) • ID красителей (экспресс-тест?) • Уровень микробного загрязнения (экспресс-тест?) • ID и оценка стабилизаторов • Ограничения могут быть более жесткими, чем в монографии

  40. 3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)Типичные параметры • Внешний осмотр • Идентификацияследующих компонентов FPP • APIs • Красителей (возможен экспресс-тест) • Стабилизаторов • Физические исследования,соответствующие лекарственной форме • LOD, крохкость, прочность (табл.), относительная плотность • Единообразие единицы лекарственной формы (масса / состав) • Фармацевтические исследования, в т.ч. • растворение • Каждого API вFDC препарате

  41. 3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)Типичные параметры (2) • Исследования уровня очистки • Продуктыраспада (сопутствующие вещества) • Особое внимание к продуктамраспадаAPI-API • Остаточные растворители (р-рители, используемые в процессе) • Микробное сисло / стерильность / бактериальные эндотоксины • Содержание APIsв FPP (оценка) • Предел95.0% – 105.0%, если не указывается • Содержаниестабилизаторов • Общепринятый предел 90.0% – 110.0%

  42. 3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)Примеры для таблеток без оболочки (1)

  43. 3.9.1 Спецификации для FPP (продолж.)Примеры для таблеток без оболочки(2)

  44. 3.9.3 Валидация аналитических методов17/50 • Нефармакопейные методы • Все методы должны бытьвалидированы • Отчеты о валидации, с указанием даты и выводами • Стабильностьобразцов и стандартных растворов • Фармакопейные методы • Полная или частичная валидация/ проверка стабильности • Продемонстрировать валидность для данной лекарственной формы – особенно важно • Валидационноеисследование - РуководствоICH : • Q2A & Q2B

  45. 3.9.3 Валидация аналитических методовICH Таблица (Q2A) – параметры валидации

  46. 3.10 Упаковка17/50 • Герметичностьупаковки (непосредственной) • Пригодностьдля хранения, транспортировки, совместимость • Защита от влаги, воздуха, света при необходимости • Подробноеописание • Спецификации на часть, контактирующую с препаратом • Описание • Идентификация (Обычно: IR - специфичность) • Извлечение и размеры • Внешняя упаковка • Описание, тип материала

  47. 3.11 Исследования стабильности17/50отдельная тема Здесь — только один комментарий Цельисследования стабильности — представить данные о том,как качество FPP зависит от временипод влияниеммножества внешних условий, в т.ч. температуры, влажности и света, и определить срок годности FPP Из: EMEA guidance CPMP/QWP/122/02

  48. 3.12 Маркировкаупаковки 23/50 • Внешняя упаковка • При отсутствии внешней упаковки, относительно непосредственной упаковки, напр. для HDPE — флакон • Блистеры и облатки Все элементы перечислены на стр. 23/50

  49. 3.13 Краткая характеристика препаратаи 3.14 PIL 23/50 3.13 Краткая характеристика препарата(Summary of product characteristics — SmPC) • Чтобы попасть в WHOPAR • Измененияк SmPC должны быть одобрены ВОЗ • См. Приложение 5 к руководству 3.14 Листок-вкладыш с информацией для пациента (Patient information label — PIL) • Чтобы попасть в WHOPAR • В соответствии с SmPC • См. Приложение 6 к руководству • С точки зрения качества, включить (по необходимости) • Детали для идентификации лекарственной формы • Подробное описание упаковки • Условия хранения и утвержденный срок годности

  50. Итоговые замечания Объединенные усилия производителей и ВОЗ • Должны охватитьвсе действиянацеленные на получение пациентом препарата, который соответствует установленным спецификациям и стандартам качества, безопасности и эффективности • Это в одинаковой степени касается • качествапрепарата как такового • Всего, что может повлиять на качество, • В том числе информации, в сопровождении которой выпускается препарат (цитируется по: Health Action International (Africa) definition for QA) • Качество не проверяется, а встраивается в препарат благодаря дизайну

More Related