Diabète & Cancer Frédéric Dadoun Service d’endocrinologie et diabétologie - CHL

1. Diabète & CancerFrédéric DadounService d’endocrinologie et diabétologie - CHL

2. Introduction • Les données épidémiologiques suggèrent que les sujets diabétiques présentent un risque significativement augmenté pour différents types de cancers • Diabète de type 2 et cancers ont des facteurs de risque communs, et des liens physiopathologiques possiblesencore mal compris • Des études observationnelles récentes suggèrent queles traitements antidiabétiques peuvent peut-être influencer le risque de cancers

3. 4 Questions • Existe-t-il réellement une association significative entrele diabète et l’incidence des cancers et leur pronostic ? • Quels sont les facteurs de risque communs au diabète etaux cancers ? • Quels sont les facteurs biologiques susceptibles de relier diabète et cancers ? • Quelle est l’influence des traitements du diabète sur lerisque de cancers ou le pronostic de ces cancers ? Diabetes and Cancer, A consensus report. Giovannucci E. et al. Diabetes care 2010; 33:1674-85

4. Association entre diabète et cancerEpidémiologie • Diabète et cancers sont des maladies fréquentesdont l’incidence est en augmentation. • Nouveaux cas de cancers diagnostiqués : 12.4 millions/an (2008, monde) • Nombre diabétiques adultes dans le monde : 285 millions (6.6%) • Dans le monde : causes de mortalitécancer = 2èmecausediabète = 12ème cause (7ème aux USA) • Association épidémiologique suggérées dès les années 1960confirmée par méta-analyses d’études de populations

5. Association entre diabète et cancerDiabète et risque relatif d’incidence de cancers Vigneri P. et al. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-23

6. Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif d’incidence de cancers • Cancers à risque relatif (RR) le plus élevé : ≥ 2 : • Foie • Pancréas • Endomètre • Cancers à risque relatif (RR) intermédiaire : 1,2 à 1,5 • Colon et rectum • Sein • Vessie • Association incertaine : rein, lymphomes NHPas d’association : poumon • Risque diminué:prostate (rôle hypotestostéronémie ?) • Diabète de type 1 ?

7. Association entre diabète et cancer Diabète et risque relatif de de mortalité par cancer • Effet néfaste du diabète sur le pronostic de certains cancersAugmentation de la mortalité dans certaines études • Cancer du sein : taux de mortalité à 5 ans augmenté (HR: 1,39) patients avec cancer + diabète / cancer sans diabète • Modification de l’agressivité du cancer par le diabète ? • Simple effet général du diabète sur la mortalité ? Lipscombe LL et al. Beast Cancer Res treat 2008;109:389-95

8. Association entre diabète et cancerDiabète et risque relatif de mortalité par cancer The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829-841

9. Association entre diabète et cancerDiabète et risque relatif de mortalité par cancer The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829-841

10. Diabète et cancerDes facteurs de risque communs ? • Relation de causalité ? • Facteurs de risque communs ? • Facteurs de risque communs potentiels :Non modifiables • Vieillissement • Génétique Modifiables • Obésité • Activité physique • Diététique • Autres : sexe, alcool, tabac

11. Diabète et cancerDes facteurs de risque communs ? • Obésité • Association épidémiologique obésité – risque accru de cancers bien établie • Mais, les cancers associés à l’obésité et au diabètene sont pas tout à fait les mêmes • Mais, l’association épidémiologique diabète-cancerspersiste après ajustement pour le BMI

12. Diabète et cancerDes facteurs de risque communs ? • Obésité

13. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Nombreux facteurs potentiels: • Hyperinsulinisme (endogène / exogène) • Augmentation de la biodisponibilité du facteur de croissance IGF-1 • Hyperglycémie • Inflammation chronique (cytokines et adipokines) • Stéatose hépatique, NASH et cirrhose • Biodisponibilité modifiée des hormones sexuelles

14. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperinsulinisme • Hyperinsulinisme endogène / résistance à l’insulineCommun au diabète et à l’obésité • Hyperinsulinisme exogèneInsulinothérapieSécrétagogue de l’insuline • Effet de l’insuline : « facteur de croissance »Voies de signalisation insuline / IGF-1 intriquées • Rôle ++ dans pathogénie des cancers du foie et du pancréas ?

15. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperinsulinisme

16. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperinsulinisme

17. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • IGF-1 • Biodisponibilité accrue dans le diabèteProtéines de transport de l’IGF-1 régulées par l’insuline • Effet mitogène plus puissant que celui de l’insuline • Voies de signalisation IGF-1 et insuline intriquées

18. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperinsulinisme et IGFs

19. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperinsulinisme et IGFs

20. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperglycémie • Warburg hypothesis :rôle propre du glucose dans le métabolisme de la ¢ cancéreusedépendance vis-à-vis de la glycolyse pour la production d’ATPfixation du FDG au PET-scan • Relation épidémiologique cancer - hyperglycémiemême en l’absence de diabète

21. Diabète et cancerRelation de causalité biologique ? • Hyperglycémie Total cancer risk The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:829-841

22. Diabète et cancerRelation avec les traitements antidiabétiques ? • Préoccupation vis-à-vis des effets secondaires à long termedes traitements anti-diabétiques • Maladies cardio-vasculaires • Cancers plus récemment • Sujet très médiatisé • Polémique de l’insuline Lantus (2009) • Pioglitazone et cancers de vessie • Inhibiteurs de la DPP-4 / incrétino-mimétioqueset cancers du pancréas • Liraglutide et cancer médullaire de la thyroïde • Données encore peu validéesChamp en cours d’investigation

23. Diabète et cancerRelation avec les traitements antidiabétiques ? • Insulines : rôle mitogène probable • Plusieurs études de fichier montrent une association positive • Association dose dépendante ?

24. Diabète et cancerRelation avec les traitements antidiabétiques ? • Metformine : rôle protecteur ? • Plusieurs études de fichier montrent une association négative • Effet sur le pronostic du cancer du sein ? • Essai thérapeutiques comme anti-cancéreux

25. Diabète et cancerRelation avec les traitements antidiabétiques ? • Metformine et signalisation de l’insuline et des IGFs

26. Diabète et cancerConclusions