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张福春 北京大学第三医院

心率 —— 心脏保护的新靶点. 张福春 北京大学第三医院. 目 录. 心率与心血管疾病预后密切相关. β 受体阻滞剂 降低 心率对 临床的获益. β 受体阻滞剂使用现状及原因. 高选择性 β1 受体 阻滞剂的 临床优势. Framingham 心脏研究表明： 人类心血管疾病死亡率随心率增加而增加. 女性. 男性. 心血管死亡率（每 1000 人 / 年）. 心血管疾病死亡率（每 1000 人 / 年）. n=10,519 例. n=11,334 例. 心 率. 心 率. Am Heart J. 1987 Jun;113(6):1489-94.

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Presentation Transcript

  1. 心率 ——心脏保护的新靶点 张福春 北京大学第三医院

  2. 目 录 心率与心血管疾病预后密切相关 β受体阻滞剂降低心率对临床的获益 β受体阻滞剂使用现状及原因 高选择性β1受体阻滞剂的临床优势

  3. Framingham心脏研究表明：人类心血管疾病死亡率随心率增加而增加Framingham心脏研究表明：人类心血管疾病死亡率随心率增加而增加 女性 男性 心血管死亡率（每1000人/年） 心血管疾病死亡率（每1000人/年） n=10,519例 n=11,334例 心 率 心 率 Am Heart J. 1987 Jun;113(6):1489-94

  4. 多项研究证明：心率是心血管疾病预后的重要预测因子多项研究证明：心率是心血管疾病预后的重要预测因子 1. Gillman MW, et mal.A Heart J.1993;125(4):1148-1154; 2. Palatini P, et al.Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321 ; 3. Lancet. 1999;353(9146):9-13; 4. Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974; 5. Ho JE, et al.Am J Cardiol.2010;105:905-911.

  5. NHEFS研究表明：心率增加使心血管疾病患者病死率也随之增加NHEFS研究表明：心率增加使心血管疾病患者病死率也随之增加 Am Heart J. 1991 Jan;121(1 Pt 1):172-7

  6. 急性心肌梗死后心率持续性增高与死亡率增高密切相关急性心肌梗死后心率持续性增高与死亡率增高密切相关 Hjalmarson分析1807例急性心肌梗死患者入院时与出院后1年内心率与死亡率的关系，结果显示，入院时心率50～69次/min者，一年后总死亡率为15%；≥90次/min者，一年后总死亡率为41%。同时发现，急性心肌梗死后心率持续性增高与死亡率增高密切相关。 中华心血管病杂志2006年6月第34卷第6期Chin J Cardiol，June 2006．Vo1．34 No.6:574-576

  7. 心率是冠心病患者发病和死亡的强预测因子 心率既是一个独立的冠心病的预测因子 也是冠心病患者死亡的强预测因子 Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974.

  8. 心衰患者死亡风险随心率增快而增加 Kjekshus & Gullestad . Eur Heart J, 1999, h64-h69

  9. INVEST研究表明：心率控制在一定范围心血管事件最少INVEST研究表明：心率控制在一定范围心血管事件最少 心率控制需在一定的范围内， 方可获得最大收益 • HR每增加 5 bpm，心血管事件风险提高6% • HR >75 bpm及HR<60 bpm，均与心血管事件增加相关 Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34

  10. 2006年ESC《稳定性心绞痛管理指南》： 国内外指南同样指出： 控制心率在心血管疾病治疗中占重要地位 心率需控制在50-60次/分才能较好控制心绞痛的发作 2007年中国 《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》： 2007年中国 《慢性心力衰竭诊断治疗指南》： 2006ESC《稳定性心绞痛管理指南》; 2007中国《慢性心率衰竭诊断治疗指南》; 2007中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》

  11. 静息心率和心血管事件 Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750;

  12. 静息心率和心血管事件（接上） Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750;

  13. 静息心率和心血管事件（接上） VALUE 研究 N=15245 Julius S, et al. American Society of Hypertension 2010 Scientific Meeting; May 1-4, 2010; New York, NY. Abstract LB-OR-01

  14. 糖尿病静息心率和心血管并发症的关系

  15. 心率升高与冠脉斑块破裂显著相关 Ulrich E, et al. Circulation. 2001;104:1477-1482

  16. β受体阻滞剂通过抑制交感活性，降低心率 ↓ 减少 ↓↓ 显著减少 Grassi G. Am J Hypertens. 2010;23:1052-1060.

  17. TIBBS研究:比索洛尔显著减少冠心病患者终点事件TIBBS研究:比索洛尔显著减少冠心病患者终点事件 *终点事件包括死亡、心梗和住院 von Arnim, et al. JAAC. 1996; 28:20-24.

  18. CIBIS II 研究：比索洛尔显著降低心衰患者全因死亡率 CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13

  19. CIBIS III 研究：比索洛尔有效降低心衰患者心源性猝死发生率 Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77

  20. β受体阻滞剂抑制交感亢进、有效控制心率和降低死亡率，在CHD、心衰治疗中具有不可取代的地位β受体阻滞剂抑制交感亢进、有效控制心率和降低死亡率，在CHD、心衰治疗中具有不可取代的地位 BB临床使用情况如何？

  21. β受体阻滞剂在冠心病患者中使用率和剂量均远远不够β受体阻滞剂在冠心病患者中使用率和剂量均远远不够 • 我国通过对13078例高危冠心病患者进行调查（均有服用β受体阻滞剂的适应症），但服用β受体阻滞剂比例仅60%。 《β受体阻滞剂在中国高危冠心病患者中的应用现状调查》 • 临床治疗应用的平均剂量仅相当于有效剂量的1/4左右 J Clin Cardiol (china), 2011;6; 27(6) :422-425;中国处方药2006. 9(5):50-52

  22. β受体阻滞剂在我国慢性心衰患者中使用情况仍不理想β受体阻滞剂在我国慢性心衰患者中使用情况仍不理想 虽呈逐年上升趋 势，但使用率仍低 • 2002年中华医学会心血管病学分会对我国部分地区42家医院1980、1990、2000年住院病历进行回顾分析显示：三个年度的β受体阻滞剂使用率分别为8.5％、9.5％、19％，使用率低(不及20％)； 靶剂量使用率极低 • 研究显示：无禁忌证及不良反应住院患者中应用β受体阻滞剂者仅4.0％达到指南所要求的靶剂量，24.9％达到50％靶剂量；无禁忌证及不良反应的门诊患者中仅2.5％达到指南规定的靶剂量，26.6％达到50％靶剂量。 基层医院β受体阻滞剂使用率低与经济文化水平有相关性 国内一项研究显示：在我国一些经济和文化比较发达的地区，如湖南、山东两省β受体阻滞剂使用率为50％，高于全国的平均水平；而在我国相对落后的地区如青海省为30％，贵州省为33％。 我国β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床现状仍让人担忧！ Adv Cardiovasc Dis, 2011,1 (1)：101-104

  23. 心梗病人出院时β受体阻滞剂使用明显剂量不足心梗病人出院时β受体阻滞剂使用明显剂量不足 • 1971例平均年龄为63岁的急性心梗病人出院时及出院后3周BB使用情况调查 50% Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.

  24. 出院后3周大部分病人β受体阻滞剂剂量未调整 • 绝大部分病人心梗3w后日服用β受体阻滞剂的剂量并没有调整，而是保持原剂量 β受体阻滞剂剂量改变 Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442.

  25. COMET研究亚组分析：BB达到目标剂量更好改善CHF患者死亡风险COMET研究亚组分析：BB达到目标剂量更好改善CHF患者死亡风险 死亡/患者数量 风险比(95%CI) P值 β受体阻滞剂剂量 治疗4个月后 高剂量 vs 低剂量* 563/1980 vs 249/615 0.78 (0.661, 0.921) 0.0034 减少风险 增加风险 死亡相对风险(95%CI) * 高剂量：卡维地洛日剂量≥50mg/d；美托洛尔日剂量≥100mg/d 低剂量：卡维地洛日剂量<50mg/d；美托洛尔日剂量<100mg/d Metra M, et al. European Heart Journal 2005;26:2259–2268.

  26. BB剂量达标相比剂量不足更好保护心脏 吴树贵, 中华临床医学研究杂志 2008;14(9):1276-7.

  27. 影响β受体阻滞剂使用的原因 担心心动过缓的风险 担心药物的其他不良反应

  28. 3-5%患者因低血压和心动过缓不能耐受BB Erdmann E, et al. European Heart Journal Supplements (2009) 11 (Supplement A), A21–A25

  29. 比索洛尔出现心动过缓的几率较小 窦性心动过缓发生比例 从1996 年2 月至12 月, 使用比索洛尔对228 例高血压病患者进行临床观察,试验过程出现窦缓共11例, 仅占4.82% , 因窦缓退出试验4 例,且停药后很快恢复。 刘国树等. 心肺血管病杂志, 1999, 18(3): 179-181

  30. β受体阻滞剂的不良反应 主要由阻断β2受体所引起 选用高β1选择性的β受体阻滞剂 可减少不良反应发生 β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社.

  31. -阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs非糖尿病患者 * 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例 32

  32. BB更有效降低T2DM合并高血压全因死亡率——UKPDS研究20年随访结果BB更有效降低T2DM合并高血压全因死亡率——UKPDS研究20年随访结果 ACEI较之BB全因死亡率风险增加23% (RR 1.23 (1.00–1.51)) 全因死亡率 时间（年） Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1565-76

  33. β 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%） 哥德堡美托洛尔试验 36 58 MIAMI研究 12 50 ISIS研究 15 22 Malmberg et al. 29 69 急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%） BHAT研究 25 35 Gundersen et al. 34 63 Kjekshus et al. 49 56 34 Sawicki PT J Int Med 2001;250:11

  34. 比索洛尔不引起高血压患者糖脂代谢紊乱 N=12 P=NS P=NS Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:1349–1355

  35. 比索洛尔对CHF合并T2DM患者糖脂代谢无明显影响比索洛尔对CHF合并T2DM患者糖脂代谢无明显影响 Wai et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11(1):14

  36. 比索洛尔对血脂谱影响小 Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993

  37. BB可能导致支气管收缩的原因 • β-受体阻滞剂导致支气管收缩——多见于非选择性β-受体阻滞剂，因为： • β2受体主要分布于支气管平滑肌 • β1受体仅10% & 30%分布于粘膜下腺和肺泡壁 • 高选择性β1受体阻滞剂对β1受体的亲合力比β2受体高75倍 与非选择性β受体阻滞剂相比， 高选择性β1受体阻滞剂较少引起支气管收缩

  38. 比索洛尔组 安慰剂组 阿替洛尔组 9 气道阻力(cmH2O/l/s) 8 b = 用药前 7 n = 12 S± SEM 90 心率（次/分钟） 70 50 小时 b 1 2 3 4 6 8 12 24 b 1 2 3 4 6 8 12 24 b 1 2 3 4 6 8 12 24 比索洛尔对肺功能影响小 合并慢阻肺的冠心病患者，比索洛尔对气道阻力无显著影响 Dorow P. Eur J Clin Pharmacol. 1986;31:143–147

  39. 导致心血管死亡事件之链 心肌梗死 心律失常 冠脉血栓 肌肉丢失 猝死 心肌缺血 神经激素 激活 重塑 CAD 动脉硬化 LVH 心室扩大 心力衰竭 • 危险因素 • 高脂蛋白血症 • 高血压 • 糖尿病 • 胰岛素抵抗 死亡 Adapted from Dzau V. Braunwaid E.Am Heart J 1991:121:1244-1263

  40. 谢谢！

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