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第十六章

第十六章. 制剂新技术. 包合技术. 1. 固体分散技术. 2. 纳米粒与亚微粒的制备技术. 4. 微囊与微球的制备技术. 3. 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术. 5. 脂质体与泡囊技术. 6. 第十六章 制剂新技术. Main Points. 包合技术. 1. 固体分散技术. 2. 纳米粒与亚微粒的制备技术. 4. 微囊与微球的制备技术. 3. 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术. 5. 脂质体与泡囊技术. 6. 第十六章 制剂新技术. Main Points.

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第十六章

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Presentation Transcript

  1. 第十六章 制剂新技术

  2. 包合技术 1 固体分散技术 2 纳米粒与亚微粒的制备技术 4 微囊与微球的制备技术 3 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术 5 脂质体与泡囊技术 6 第十六章 制剂新技术 Main Points

  3. 包合技术 1 固体分散技术 2 纳米粒与亚微粒的制备技术 4 微囊与微球的制备技术 3 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳技术 5 脂质体与泡囊技术 6 第十六章 制剂新技术 Main Points

  4. 熟悉 常用的包合材料，包合物的制备方法；固体分散体的类型，制备方法；微囊囊心物与囊材特点； 了解 包合物的验证；固体分散体的速释与缓释原理、物相鉴定方法； Demands 知识目标 掌握 包合物、固体分散体以及微囊与微球的概念和特点；掌握 固体分散体常用载体材料

  5. Demands 能力目标 能描述包合物、固体分散体的优缺点及在药物制剂中的应用

  6. 第一节 固体分散体技术

  7. 第一节 固体分散体 一、固体分散体的定义

  8. 第一节 固体分散体 固体分散体（solid dispersion） • 定义：难溶性药物高度分散在固体载体中 • 药物：分子、胶态、微晶、无定形 • 载体：水溶性、难溶性、肠溶性 • 类型：速释、缓/控释、肠溶

  9. 第一节 固体分散体 速释原理 • 药物的高度分散状态有利于速释 • 载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料保证药物的高度分散性 载体材料对药物有抑晶作用 缓释原理 • 药物采用疏水的或脂质类载体材料，载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢

  10. 第一节 固体分散体 二、固体分散体的特点

  11. 第一节 固体分散体 • 药物高度分散 • 制备速释、缓/控释、肠溶性制剂 • 提高药物稳定性 • 掩盖不良气味，减小刺激性 • 将液体药物固体化 • 固体分散体的老化，载药量有限

  12. 第一节 固体分散体 三、载体材料

  13. 第一节 固体分散体 1. 水溶性载体材料 高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类 （1）聚乙二醇（PEG） • 品种：4000、6000、20000 • 性质：熔点低、溶解性好、可阻止药物聚集， • 毒性小，化学性质稳定 • 特点：可使药物以分子状态存在

  14. 第一节 固体分散体 （2）聚维酮（PVP） • 品种：PVPk15，PVPk30，PVPk90 • 性质：无毒，熔点高，对热稳定，溶解性好， • 抑晶性强 • 特点：无定形物质，易形成共沉淀物，对湿 • 度敏感

  15. 第一节 固体分散体 （3）表面活性剂类 • 品种：泊洛沙姆188(Pluronic F68),聚氧乙烯(PEO),聚羧乙烯(CP) • 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好 • 特点：载药量大，可静脉注射(F68) （4）其它载体 • 有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸等 • 糖类：右旋糖酐、半乳糖、蔗糖等 • 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等

  16. 第一节 固体分散体 2. 难溶性载体材料 多数具有缓释作用 （1）乙基纤维素(EC) • 性质：无毒,无活性,易成氢键,溶液粘性大, • 载药量大,稳定性好 • 特点：药物以分子、微晶状态分散，不易老化 （2）聚丙烯酸树脂类(Eu) • 品种：Eudragit RL、RS等, Eu E • 性质：胃液中溶胀,肠液中不溶,不吸收,无毒

  17. 第一节 固体分散体 3. 肠溶性载体材料 • 品种：CAP, HPMCP(50, 55, 55S), CMEC, • Eu L100(II号), Eu S100(III号)等 • 性质：溶于不同pH的肠液中

  18. 第一节 固体分散体 四、固体分散体的类型

  19. 第一节 固体分散体 • 简单低共熔混合物 • 固态溶液 • 共沉淀物

  20. 第一节 固体分散体 五、固体分散制备技术

  21. 剧烈搅拌 加热 药物 骤冷成固体 迅速冷却 熔融 载体材料 有机溶剂 药物 干燥 蒸去有机溶剂 共溶 载体材料 第一节 固体分散体 1. 熔融法 • 方法： • 关键：迅速冷却，实现高度分散 2. 溶剂法 • 方法： • 特点：共沉淀物；不加热，适于对热不稳定、易挥发药物；用溶剂、成本高，残留溶剂对人体有害，易引起药物重结晶。

  22. 药物溶液 熔融固化 即得 熔融载体 第一节 固体分散体 3. 溶剂-熔融法 • 方法： • 特点：受热时间短，产品稳定，质量好；适用于小剂量、液态药物。 • 载体：PEG、有机酸等。

  23. 药物溶液 共溶 喷雾或冷冻干燥 熔融载体 药物溶液 强力研磨 即得 熔融载体 第一节 固体分散体 4. 喷雾/冷冻干燥法 • 方法： • 特点：受热时间短，适于对热不稳定药物 • 载体：各种类型 5. 研磨法 • 方法： • 特点：不加热，无溶剂，形成氢键 • 载体：MCC、乳糖、PVP、PEG等

  24. 第一节 固体分散体 六、固体分散体的物相鉴定

  25. 第一节 固体分散体 • 热分析法 • X射线衍射法 • 红外光谱法 • 溶解度及溶出速率

  26. 第一节 固体分散体 头孢呋辛酯固体分散体DSC图

  27. 第一节 固体分散体 硝苯地平X-射线衍射图谱

  28. 第二节 包合技术

  29. 第二节 包合技术 一、包合物及其相关概念

  30. 第二节 包合技术 1. 包合物的定义 包合物（inclusion compound）： 系指一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而形成的所谓分子胶囊（molecular capsules）。 主分子(host molecules):具有包合作用的外层分子。 客分子(guest molecules):被包合到主分子空间中的小分子。

  31. 第二节 包合技术 包合物的圆筒结构示意图

  32. 第二节 包合技术 2. 包合物的形成 取决于主客分子空间结构，极性等。 同时存在各种弱的相互作用，如范德华力、 氢键、偶极子间引力等 没有化学反应

  33. 第二节 包合技术 3. 包合物的种类 • 单分子：一个主分子 + 一个客分子 • 多分子：多个主分子 + 一个客分子 • 大分子：大分子形成多孔结构容纳客分子

  34. 第二节 包合技术 二、包合材料

  35. 第二节 包合技术 • 定义：作为主分子的化学物质 • 品种：环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、 • 蛋白质、核酸等

  36. 第二节 包合技术 • 定义：作为主分子的化学物质 • 品种：环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、 • 蛋白质、核酸等

  37. 第二节 包合技术 1. 环糊精（cyclodextrin, CD） 是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物 几种环糊精的理化性质

  38. 第二节 包合技术 1. 环糊精（cyclodextrin, CD） 是淀粉经酶解、环合形成的低糖化合物 几种环糊精的理化性质

  39. 第二节 包合技术 β-CD 环状的构型

  40. 第二节 包合技术 环糊精的圆筒结构示意图

  41. 第二节 包合技术 2. 羟丙基-β-环糊精（HP- β- CD） • 无定形白色粉末，极易溶于水，粘度低 • 无毒；刺激性和溶血性小 • 可明显提高难溶性药物溶解度，稳定性 • 是注射剂、滴眼剂的理想辅料

  42. 第二节 包合技术 三、环糊精类包合作用的特点

  43. 第二节 包合技术 • 包合物的组成 • 对药物有选择性 • 具有竞争性

  44. 第二节 包合技术 四、包合物的制备

  45. 第二节 包合技术 • 饱和水溶液法 • 研磨法 • 冷冻干燥法 • 溶液-搅拌法 • 喷雾干燥法 • 超声波法

  46. 搅拌混合 CYD饱和水溶液 过滤 即得 洗净 30min以上 客分子药物 研磨 混合 β-CYD 加药物 干燥即得 研匀 洗净 2~5倍量水 第二节 包合技术 饱和水溶液法 研磨法

  47. 第二节 包合技术 冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。 喷雾干燥法 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。

  48. CYD饱和水溶液 超声 溶解 未饱和的CYD溶液 过滤 搅拌混合 即得 即得 饱和水溶液处理 搅拌混合 客分子药物 干燥 客分子药物 第二节 包合技术 溶液－搅拌法 超声波法

  49. 第二节 包合技术 五、包合物的验证

  50. 第二节 包合技术 • 显微镜法与电镜扫描 • X射线衍射法 • 红外光谱法 • 核磁共振法 • 热分析法

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