TRAITEMENTS ETIOPATHOGENIQUES DEMENCE ALZHEIMER

1. Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

2. TRAITEMENTS ETIOPATHOGENIQUES DEMENCE ALZHEIMER Dr Lotton Dr Thirion Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

3. TRAITEMENT ETIOPATHOGENIQUE DEMENCE ALZHEIMER • I- Deux processus physiopathogéniques • DNF • Amyloide/Plaque sénile • > voies thérapeutiques • II- Autres hypothèses • III – Prévention • HTA • Nutrition • activités Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

4. France monde 2006 855 000 dont 225 000 nouveaux cas par an 24 millions 2020 1 300 000 42 millions 2040 81 millions MA première cause de dépendance du sujet âgé En retardant l’âge de début de 5 ans, la prévalence de la maladie serait diminuée de 44 %

5. B Plaques séniles (PS):dépots extra cellulaire central protéine Aß (90% recherche: eradication peptide amyloide)‏ I Physiopathogénie : deux processus dégénératifs A Dégénérescence neurofibrillaire (DNF) : accumulation intraneuronale de neurofilaments anormaux dont le constituant principal est une protéine tau

6. Traitements à visée étiopathogéniques Agir sur le primum movens de la maladie ? A- Tauopathie Dégénéresecence Neuro Fibrillaires B- protéine β amyloïde ? Plaque Sénile (vaccination) Les cibles de la recherche thérapeutique visent à 90 % l’éradication du peptide amyloïde plutôt que celle de la DNF

7. A Agir sur la DNF (protéine tau)‏ • GSK 3 β ou glycogen synthetase 3 est une des principales enzymes capables de phosphoryler tau • Le lithium pourrait diminuer la phos-phorylation de tau en inhibant GSK 3 β • Plus récemment, on a constaté que le lithium, chez la souris pouvait aussi diminuer la production de la protéine A β

8. B -protéine β amyloïde et Plaque sénile • Physiopathologie • traitements

9. MALADIE ALZHEIMER dysfonctionnement de l’APP se transforme en peptide ß amyloïde, neurotoxique qui s’accumule et constitue les Plaques Séniles. bêta sécrétase et la gamma sécrétase scindent la partie distale de l’APP Physiopathologie : protéine β amyloïde et Plaque sénile METABOLISME NORMAL • APP (Amyloid Protein Précurseur) • se transforme en sAPP • non toxique, hydosoluble • alpha sécrétase scinde la partie distale de l'APP

10. βamyloide neurotoxique qui s’accumule et constitue les Plaques Séniles.

11. Inhiber enzymesβ&γ donc ↓ formation de-amyloïde (et donc de Plaque Sénile)‏ alzhemed = Glyco Amino Glycans = GAGs mimétique (chélateur) Clioquinol : chélateur du cuivre (protéine A ne s’agrége pas elle-même en l’absence de cuivre)‏ Injection d’une protéine étrangère (antigène = peptide A synthétique) entraîne l’apparition d’anticorps dirigés contre les Plaques séniles Traitements étiopathogeniquesβ AMYLOIDE / PLAQUE SENILE • 1 Sécrétases (formation de -amyloïde)‏ • 2 Blocage de l’agrégation amyloïde • 3 Immunisation (contre PS)

12. 1 Sécrétases • Bloquer les mauvaises voies, β sécrétasse (souris transgénique) ou  sécrétasse, • étude chez l’homme, phase I b (Siemers et al 2006), bonne tolérance d’autres études en phase I sont en cours

13. 2 Thérapeutique anti-amyloïde21 Inhibition de agrégation fibrillaire amyloide L’alzhemed = Glyco Amino Glycans = GAGs mimétique (chélateur) qui inhibe l’agrégation fibrillaire et réduit le dépôt amyloïde • Phase II (Canada) : Gervais et al 2004 • n = 58 patients MA (MMS = 19, ADAS-Cog = 23) • essai en double aveugle contre placebo • 3 doses administrées par voie orale (50-100-150 mg)‏ • durée = 3 mois • puis possibilité d’extension en phase ouverte (avec dose = 150 mg) • Critères principaux de jugement : • tolérance • dosage protéine A 1-42 dans le LCR • Critères secondaires de jugement : cognitifs (ADAS-Cog et MMSE).

14. 21 Inhibition de l’agrégation fibrillaire amyloïde (2) Résultats • Bonne tolérance du produit (quelques cas de nausées et vomissements)‏ • Après 3 mois de traitement (en double aveugle) : • réduction du taux de protéine A 1-42 dans le LCR,corrélée à la dose de 150 mg • pas d’effet sur les performances cognitives • Après un an de suivi (poursuite de l’essai en ouvert) : • bénéfice modéré sur l’ ADAS-Cog et le MMSE • stabilisation des formes légères de MA semble apparaître après 20 mois de traitement permettant un gain moyen de 2 points à l’ADAS-Cog • Une phase III est en cours, portant sur 950 patients ICADRD 2004 - D’après Aisen et al.

15. 2 Thérapeutique anti-amyloïde22 chélateurs de métaux (1)‏ • La dysrégulation de l’homéostasie du fer, cuivre, zinc serait responsable de la précipitation du peptide -amyloïde et de sa neurotoxicité • La protéine A ne s’agrége pas elle-même en l’absence de métal (cuivre) • L’absence de cuivre chez la souris transgénique permet d’éviter la formation des dépôts de protéine A ICADRD 2004 - D’après Ritchie et al.

16. 2 Thérapeutique anti-amyloïde22 chélateurs de métaux ( (2)‏ • Développement d’un traitement chélateur du cuivre : le clioquinol • Administré chez la souris transgénique par voie orale pendant 12 semaines, il évite la formation du complexe A-cuivre • Chez l’homme : étude en phase II (clioquinol contre placebo)‏ • diminution plasmatique de la production des concentrations en protéine A(Ritchie et al. 2003)‏ ICADRD 2004 - D’après Ritchie et al.

17. 3 IMMUNISATION • Injection (SC)d’une protéine (antigène = peptide Aβ synthétique) entraîne l’apparition d’anticorps dirigés contre les Plaques séniles (AN-1792)‏ • Entraîne 1/3 des cas l’apparition d’anticorps • Système immunitaire homme différent de la souris (MA ‘incomplète’)‏ • Effets indésirables : 17 cas de ME.. arrêt du protocole (Orgogozzo et al 2003)‏ • Immunisation passive avec anticorps contre A béta (Pfelfer et al 2002)‏ • L’immunisation « laverait » le cerveau humain des plaques séniles puisque dans 3 cas sur 4 il y avait une disparition des PS (Nicoll et al 2003)

18. II AUTRES VOIES DE RECHERCHE Influence de • facteurs neurotoxiques, • stress oxydatif, • diminution des facteurs trophiques, • réaction inflammatoire, • augmentation du calcium intracellulaire • Facteur génétique, prédisposition

19. Article de C Hemer, JF Dartigues La lettre du neurologue (2007)‏ vol XI ,2, 39-43 Y a-t-il des facteurs de risque ou de prévention de la maladie d’ Alzheimer ?

20. Essais thérapeutiques de prévention primaire NEGATIFS • Anti-inflammatoires : (MA symptomatiques (Aisen et al 2000; 2002)‏ • Vitamine B12, folates et homocystéine • Hypolipémiants, statines ( bien que le cholestérol favorise la formation du peptide β-amyloïde chez l’animal)‏ • Oestrogènes

21. Pistes de préventiona - facteurs de risques cardiovasculaires HTA++ • SYS-EUR de Forette et al 1998: le contrôle de l’HTA entraîne une diminution de 50 % des démences à 2 ans dans le groupe traité par un inhibiteur calcique, • PROGRESS identique PAS LES STATINES • Malgré cela 2 essais thérapeutiques avec un suivi de 3 et 5 ans n’ont pas pu confirmer l’effet des statines pour la prévention des démences

22. étude multicentrique européenne Syst-Eur > 60 ans, PAS [160 et 219 mmHg] et diastolique < 95 mmHg et NON déments. double-aveugle par nitrendipine associée ou remplacée par l'énalapril ou l'hydrochlorothiazide ou par un équivalent placebo. MMS à l'inclusion puis annuellement. Si MMS ≤23, une évaluation complémentaire > diagnostic de démence 1180 plavebo et 1238 tt actif. durée de suivi médiane en intention de traiter était de 2,0 ans. SYST EUR 1

23. incidence de la démence a été réduite de 50% de 7,7‰ patient-années dans le groupe placebo à 3,8‰ p-a dans le groupe actif (p=0,05)‏ 15 et 8 cas de démence de type Alzheimer, 4 et 3 cas de démence mixte, 2 et 0 cas de démence vasculaire dans les groupes placebo et actif, respectivement. chez les sujets âgés de 60 ans ou plus présentant une HTA systolique isolée, le traitement antihypertenseur initié par la nitrendipine peut réduire l'incidence de la démence. SYST EUR 2

24. Dans l’étude de Framingham (1), les fonctions cognitives sont corrélées de façon négative aux valeurs initiales de pression artérielle systolique et diastolique mesurées 12 à 14 ans plus tôt FRAMINGHAM

25. Pistes de préventionB - facteurs de prevention • Facteurs nutritionnels, • maintien d’activités (nouvelles) adaptées à l’âge, • activité physique, • lutter contre l’isolement social